胚胎移植术后5、7、10天血清E2、P、β-HCG检测对妊娠结局的预测价值研究
文章导读:收集枣庄市妇幼保健院生殖中心行IVF-ET的167例患者的临床资料,采用t检验或工作曲线(ROC)法进行回顾性分析妊娠结局与ET后5d、7d血清E2、P及ET后10d血清β-HCG、P、E2的关系。结果:(1)采用t检验比较临床妊娠组与未妊娠组ET后5d、7d血清E2、P水平均无显著性差异(P>0.05),ET后10d血清β-HCG、P、E2水平均有显著性差异(P<0.05)。(2)采用ROC曲线分析ET后10d血清E2、P、β-HCG水平临床妊娠组与未妊娠组间比较,流产组与继续妊娠组间比较曲线下面积均大于0.5,血清β-HCG均大于血清E2、P,且均大于0.8,具有诊断意义,临界值分别为160.50pg/mL、22.29ng/mL、17.69mIU/mL、394.0pg/mL、26.685ng/mL、97.10mIU/mL,单胎妊娠与多胎妊娠组间比较曲线下面积均小于0.5,无诊断意义。 |
不孕症是一种严重影响育龄夫妇身心健康的疾病,我国不孕症发病率为7%~10%,近年来甚至有不断上升的趋势。相关研究表明,体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治疗不孕症的最有效方法之一。研究发现精神紧张可导致不孕及流产,然而IVF周期患者,因为多年不孕及手术等原因多伴有精神紧张甚至焦虑,尽早确定妊娠,预测妊娠结局,可有效的缓解患者紧张情绪,同时利于决定下一步诊疗方案,节省费用。目前临床上主要是检测移植后14d单项血清β-HCG水平来预测临床妊娠结局,为了能更早更全面的对妊娠结局能有良好的预测能力,本研究通过早期检测血清E2、P、β-HCG来预测妊娠结局的研究。应用ROC曲线分析法和t检验回顾性分析IVF-ET术后5d、7d血清E2、P及ET后10d血清E2、P、β-HCG水平与妊娠结局的关系,探讨其对妊娠结局的预测价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年3月至2014年5月于本院生殖医学中心接受辅助生殖技术助孕的患者167例。其中,原发不孕71例,继发不孕96例。患者年龄22~46 岁,平均(32.05±5.886)岁,不孕年限1~17 年,平均(3.69 ±2.812)年。
1.2 方法
1.2.1 治疗方案 长方案:超促排卵治疗前一周期的黄体中期给促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调,降调后14~18d根据血激素及B超情况,酌情用促性腺激素(Gn)启动,起始剂量为150~300IU/d。超长方案:月经第l~3d皮下注醋酸曲普瑞林3.75mg,28d 1次,连用2~3次,末次应用GnRH-a第28~35d开始超排卵。短方案:月经第2d用GnRH-a(达必佳,德国辉凌制药有限公司,国药准字H20100365)0.1mg至HCG日,第3d用Gn启动。阴道B超监测卵泡发育,双侧卵巢中至少有3个卵泡平均直径>18mm时注射HC 4000~10000IU,注射后34~36h取卵,按常规行IVF/ICSI助孕,取卵后3d移植胚胎1~3枚,移植后予支持黄体,予肌注黄体酮或口服地屈孕酮共60~80mg/d,至孕10周减量。
1.2.2 冻融胚胎移植方案 自然周期方案:于月经周期第10d开始B超监测卵泡发育,至卵泡直径达15mm时测尿LH,当尿LH达到峰值,卵泡直径达18mm,子宫内膜厚度≥8mm,予HCG 6000mIU,明日肌注黄体酮40mg/d。激素替代周期方案:于月经周期第2d开始戊酸雌二醇(补佳乐,德国先灵制药,国药准字J20130009 ),根据子宫内膜厚度增加补佳乐剂量,当E2水平>200pmol/L及子宫内膜厚度≥8mm时肌注黄体酮或口服地屈孕酮(达芙通,荷兰Abbott Biologicals B.V.,国药准字H20130110)共60~80mg/d,均于第2d下午解冻胚胎,第3d移植,自然周期,移植后予HCG 2000mIU,q3d×3次。
1.2.3 样品收集及激素测定 患者胚胎移植后5d、7d、10d空腹抽取肘正中静脉血测定E2、P、β-HCG水平,静脉血均通过BECMAN化学发光仪检测。
1.2.4 早期妊娠确定 ET后5周B超宫内见妊娠囊或胎心搏动为临床妊娠。若宫内未见孕囊,同时在宫旁探及混合性包块,甚至可以探及妊娠囊及胎心搏动为异位妊娠。追访所获妊娠结局,包括生化妊娠、临床妊娠、妊娠流产、单胎、多胎妊娠、异位妊娠、宫内宫外同时妊娠。近年来众多专家一致认为生化妊娠不属于妊娠,无临床研究意义,本研究暂未单独统计分析生化妊娠,将其与未孕组合并为未临床妊娠组,本研究的患者中暂未有异位妊娠及宫内合并宫外妊娠患者。
1.3 统计学方法
统计学分析所有数据采用SPSS17.0软件进行处理,计量资料采用均数±标准差;两组间用两独立样本均数比较的t检验,P<0.05差异有统计学意义。临界值计算采用受试者工作特征(ROC)曲线法,AUC>0.5具有诊断意义。
2 结果
2.1 临床妊娠组与未妊娠组ET后5d、7d血清E2、P水平分析
采用t检验比较临床妊娠组与未妊娠组ET后5d、7d血清E2、P水平均无显著性差异(P>0.05),ET后10d血清β-HCG、P、E2水平均有显著性差异(P<0.05)。
2.2 ET后10d血清β-HCG、P、E2值的ROC曲线分析
采用ROC曲线分析ET后10d血清β-HCG、P、E2值对临床妊娠的预测,ROC曲线分析ET后10d血清E2、P、β-HCG水平临床妊娠组与未妊娠组间比较,流产组与继续妊娠组间比较曲线下面积均大于0.5,血清β-HCG均大于血清E2、P,且均大于0.8,更具有诊断意义,临界值分别为160.50pg/mL、22.29ng/mL、17.69mIU/mL、394.0pg/mL、26.685ng/mL、97.10mIU/mL,然而单胎妊娠与多胎妊娠组间比较曲线下面积均小于0.5,无诊断意义。
3 讨论
长期的临床实践和研究表明胚胎移植后血清E2、P、β-HCG对于妊娠结局的预测均有重要价值,但各报道阈值及时间不一。研究表明血清β-HCG、P联合测定预测价值较单项指标高,血清β-HCG、P联合测定来预测妊娠结局的研究相对较多,而在ART周期中胚胎移植早期E2联合β-HCG 或P测定预测妊娠结局的文献更是少之又少。俞凤对180例孕5~7周妇女研究发现:以13.05ng/mL为孕酮临界值,预测先兆流产预后不良的特异性、敏感性、准确性分别为76.0%、79.4%、80.2%,以1339.65IU/L为β-HCG临界值,预测先兆流产预后不良的特异性、敏感性、准确性分别为79.5%、70.1%、75.4%。蒋洲梅等对先兆流产及停经约50 d 左右的孕女的血清性激素研究认为对先兆流产预后不良的诊断E2相对于β-HCG、P具有更好的诊断意义。以E2 20.5nmol/L、P 30nmol/L、 β-HCG 180IU/L为阈值,敏感性分别为100%、80%、80%。然而更多的研究认为β-HCG可能更为敏感,HCG是一种糖蛋白激素。有学者研究认为检测ET后第14d血清β-HCG平均水平以有效的预测妊娠结局,吴庚香和Caroline等研究认为胚胎移植后12d血B-人绒毛膜促性腺激素对妊娠结局也有预测价值.IVF- ET周期中于取卵前36h肌注外源性 HCG 4000~10000U,其在体内完全清除需要7d或7d以上,所以与自然受孕不同,在此期间测出的β-HCG通常不能确定是否为内源性(胚胎来源)的β-HCG。 IVF-ET周期中胚胎移植术后10d,胚胎植入接近完成时期,外源性β-HCG多已清除,故此时血中测出的β-HCG即为胚胎来源,提示胚胎着床成功,但现在临床仍然普遍检测移植后14d E2、P、β-HCG水平预测妊娠结局。黄仲英等研究发现宫内继续妊娠患者在移植后8或10d开始有不同程度的升高,明显高于未孕组,差异有显著性,未孕患者在多数在移植后10d降至0。胚胎移植术后早期血β-hCG值对是否妊娠及患者生化妊娠、流产、异位妊娠、 多胎妊娠等妊娠结局均有良好的预测作用。目前移植后10d即可通过测定血清E2、P、β- HCG水平对不同IVF治疗移植周期结局的判断和妊娠结局的预测尚无研究。因此,鉴于以上报道,本文采用化学发光法对378例于本中心行胚胎移植术的患者在移植后5d、7d、10d检测其血清E2、P、β- HCG值对妊娠结局进行了早期诊断。采用ROC曲线方法分析具有很好的临床准确性。曲线下的面积(AUC)越大,诊断价值越高。AUC越接近于1,说明诊断效果越好,AUC在0.5~0.7时有较低准确性,AUC在0.7~0.9时有一定准确性,AUC在0.9以上时有较高准确性。采用ROC曲线分析分析移植后不同天数血清不同激素水平对妊娠结局的预测,较目前大多采用的t检验求均值和P值的方法,应是更为严谨和合适的统计方法。本研究应用t检验和ROC曲线法回顾性分析IVF-ET后5d、7d血清E2、P及ET后10d血清E2、P、β-HCG水平与妊娠结局的关系,研究发现,胚胎移植后5d、7d临床妊娠组血清P、E2水平与未妊娠组比较差异联显均无统计学意义,移植后10d血清β-HCG、P、E2水平显著高于未妊娠组,且具有统计学意义(P<0.05),即移植后10d即可通过测定血清β-HCG、P、E2水平预测妊娠与否,这显然早于临床上现在普遍研究和应用的移植后14d预测妊娠结局。采用受试者工作曲线法(ROC曲线)分析ET后10d血清β-HCG、P、E2值对临床妊娠的预测,ROC曲线分析ET后10d血清E2、P、β-HCG水平临床妊娠组与未妊娠组间比较,流产组与继续妊娠组间比较曲线下面积均大于0.5,血清β-HCG大于血清E2、P,且均大于0.8,临界值分别为160.50pg/mL、22.29ng/mL、17.69mIU/mL、394.0pg/mL、26.685ng/mL、97.10mIU/mL,然而单胎妊娠与多胎妊娠组间比较曲线下面积均小于0.5,说明ET后10d血清β-HCG、P、E2值对临床妊娠组与未妊娠组及继续妊娠组与流产组的预测中β-HCG、P、E2三者均有诊断价值,但β-HCG较E2、P更具有诊断意义。但对于多胎妊娠的预测无诊断意义,可能与单胎、多胎妊娠早期β-HCG波动范围较大有关。本研究发现胚胎移植后10d血清β-HCG、P、E2对妊娠早期结局有一定预测意义。ET后10d血清β-HCG、P、E2水平值可作为预测妊娠结局的指标之一,IVF-ET后妊娠的早期诊断,至少可由通常的ET后14d提早到10d,这明显的提前妊娠结局预测的时间,有效的缓解患者的压力与焦虑心理,有利于进一步的保胎与治疗。但对于妊娠早期检测出的不良妊娠结果的近一步的保胎治疗意义还有待于进步一的大样本研究。
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