宫腔灌注生长激素有助于改善胚胎反复着床失败后冻融胚胎移植的妊娠结局
文章导读:选择2013年至2015年胚胎RIF再次行FET患者的病例资料进行回顾性分析,随机分为对照组和实验组,对照组灌注生理盐水,实验组灌注生长激素,分析比较两组患者子宫内膜厚度、分型、血流等情况,观察两组患者着床率、自然流产率、生化妊娠率、临床妊娠率等有无统计学差异。结果:实验组子宫内膜厚度(9.04±1.20mm)高于对照组(8.59±0.97mm),差异有统计学意义(P<0.05)。实验组内膜分型较对照组有所改善,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组HCG扳机日Ⅱ+Ⅲ血流类型(72.5%)较对照组Ⅱ+Ⅲ血流类型(56%)显著增加,差异有统计学意义(P<0.05);实验组PI(2.14±0.13)、RI(0.83±0.06)较对照组PI(2.20±0.17)、RI(0.89±0.06)下降,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组着床率,生化妊娠率,临床妊娠率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。而早期流产率、多胎妊娠率未见明显差异。 |
尽管人类辅助生殖技术发展迅速并且全球活婴出生率也逐年提高,但是全球范围内单周期活婴出生率仍然不高,在英国该比率仅仅达到24.5%,在美国有所上升,仅为25%~35%。在辅助生殖技术中,最有可能到导致妊娠率下降的环节是在胚胎移植后,尽管相关研究表明约86%的治疗周期可以到达胚胎移植的环节,但是仅仅29%的临床妊娠率。在临床实践中,问题主要表现为反复种植失败。胚胎移植是辅助生殖技术中最具有挑战性的课题之一,在胚胎以及子宫之间存在复杂的相互作用机制,目前公认子宫内膜容受性异常仍是临床中的棘手问题。生长激素(growth hormone, GH)是由垂体分泌的一种多肽类激素,受下丘脑调控,参与机体生长发育的多个过程。已有研究表明GH在生殖系统也发挥重要作用。GH缺乏会导致性腺发育迟缓。Anne等人研究显示GH是卵泡发育过程中必不可少的,基因敲除小鼠生长激素受体后可导致卵巢中窦卵泡数目减少,卵泡闭锁增加等。马新想等人研究表明GH还可以作用于子宫内膜,通过增加子宫内膜厚度,改善子宫内膜发育不良患者的妊娠结局。因此在体外受精胚胎移植过程中,适当添加GH有助于改善妊娠结局。本研究目的是从子宫内膜厚度、子宫内膜血流情况等方面讨论GH与RIF患者子宫内膜容受性关系,为临床RIF提供新的治疗策略,最终提高IVF中的活婴出生率。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2013年1月1日至2015年12月31日在本中心行FET周期的患者资料进行回顾性分析,本研究获得医院伦理委员会许可。纳入标准:(1)至少进行3次IVF周期;(2)每个周期均有1~2个优质胚胎进行移植,并且没有着床(包括新鲜周期及冷冻周期)。排除标准:(1)严重子宫畸形;(2)多次宫腔粘连病史;(3)双方染色体异常;(4)严重内分泌疾病等。
1.2 分组及内膜准备方案
根据月经干净后以及内膜转化日是否宫腔内灌注注射用重组人生长激素分为实验组及对照组, 根据患者月经周期、是否排卵及患者意愿选择内膜准备方案。(1)自然周期方案:B超监测排卵直至卵泡直径>18mm,卵泡自行排除,则采用黄体酮60mg/d肌肉注射转化内膜;若存在排卵障碍,则肌肉注射艾泽(瑞士默克雪兰诺)0.25mg扳机。(2)人工周期方案:于月经周期第3d起给予雌激素恒量方案,即月经周期第3d起口服芬吗通(荷兰苏威制药有限公司,国药准字H20110159,规格2mg+2mg:10mg/片)4mg/d,12d后于阴道B超监测子宫内膜厚度>8mm后给予黄体酮60mg/d肌肉注射转化内膜。(3)促排卵方案:若存在排卵障碍患者,并且人工周期内膜反应欠佳者,可选择促排卵周期准备内膜,患者月经周期第3d开始使用来曲唑(2.5mg/d×3d,江苏恒瑞医药),并且于月经第3d隔天开始给予促性腺激素(75IU,丽珠)促排卵,同时B超监测卵泡生长情况,直到hCG扳机诱导排卵。实验组在月经干净后,以及内膜转化日,均用移植管向宫腔内注射2IU的GH,随后向宫腔内移植冻融胚胎,对照组则不注入GH。
1.3 统计学处理
数据经SPSS11.0软件包行统计分析; 计量资料以均值±标准差(x±s)或中位数±四分位数间距表示,用配对t检验或者秩和检验进行比较;计数资料以率(%)表示。
2 实验结果
2.1 两组患者基本资料
本研究共纳入144列反复着床失败患者,随机分为对照组和实验组,其中对照组75例,实验组69例,两组患者年龄,不孕年限,体质量指数,移植胚胎数,优质胚胎数,移植胚胎类型比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较
两组患者子宫内膜准备方式比较差异无统计学意义(P>0.05);实验组治疗后子宫内膜厚度均较对照组增加,增加幅度较小,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 内膜转化日两组患者内膜分型及血流情况比较
经不同内膜准备方案处理后,内膜转化日,实验组内膜分型较对照组有所改善,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组内膜转化日Ⅱ+Ⅲ血流类型较对照组Ⅱ+Ⅲ血流类型显著增加,差异有统计学意义(P<0.05);实验组PI、RI较对照组下降,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4 两组患者妊娠结局比较
实验组着床率、生化妊娠率、临床妊娠率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。而早期流产率、多胎妊娠率未见明显差异(P>0.05)。
3 讨论
随着辅助生殖技术发展,体外受精-胚胎移植技术成功率逐年提高,但是反复种植失败仍是辅助生殖技术研究的热点及难点问题。其中最主要的两个影响因素是:胚胎质量及子宫内膜容受性。胚胎质量目前有公认的评判指标,而子宫内膜容受性受多种因素影响。RIF仍是临床治疗的热点及难点问题之一。目前关于RIF诊断尚未统一,本中心采取RIF定义为至少进行3次IVF周期,并且每个周期均有1~2个优质胚胎进行移植,并且没有着床。近年来,已出现很多RIF的治疗方法,宫腔灌注是其中的解决方法之一。Yoshioka等报道采用宫腔内预先灌注经过HCG培养PBMC与新鲜PBMC的混悬液能够显著提高RIF患者的临床妊娠率、着床率和活产率。国内报道也有类似的结果。文娅等研究发现宫腔灌注HCG可以提高RIF患者临床妊娠率。此外,国内何峻等研究显示宫腔内灌注粒细胞集落刺激因子有助于提高RIF患者FET周期的种植率及临床妊娠率,但在IVF-ET周期中仅能提高种植率,不能降低流产率。这些研究表明宫腔灌注不失为解决子宫内膜容受性的良好途径。积极寻找发挥作用的细胞因子或者体液因子成为需要解决的问题。GH由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素。近年来,GH逐渐应用于辅助生殖技术中,已有研究表明GH能够促进卵泡发育,并且促进卵母细胞核及胞质成熟,从而增加卵母细胞受精率。Tesarik等研究显示,年龄较大和对促排卵药物反应较低的妇女联合应用GH可增强卵巢对Gn的敏感性,并且可以改善卵巢功能及卵子质量,能获取更多的成熟卵子。此外GH可以改善子宫内膜的微环境,提高子宫内膜的容受性,从而提高IVF-ET的妊娠率。马新想等研究再次证明GH可以改善子宫内膜容受性,其研究结果显示卵泡期应用生长激素可以改善子宫内膜发育不良患者的子宫内膜厚度,但是对子宫内膜类型并无影响。生长激素可能通过改善子宫内膜的容受性提高妊娠率。本研究中实验组子宫内膜厚度较对照组增加,与马新想等的研究结果相一致,但是子宫内膜类型也发生了改变,A型内膜比例增加,可能是由于两研究实验对象不一致所致,本研究选择反复种植失败患者,而马新想等人选择的主要是子宫内膜发育不良患者所致。Groenewoud等进行的Meta分析显示:FET时采用自然周期、HRT周期、促排卵周期,准备内膜方式并不会影响患者的妊娠结局,因此本研究中采用3种内膜准备方式的患者的研究结果具有可比性。本研究主要采用人工周期准备内膜。其中部分患者采用人工周期或者促排周期,由于采用人工周期准备内膜发育欠佳所致。子宫内膜容受性受多种因素调节,例如子宫内膜厚度、分型以及内膜型血流等。已有研究显示子宫内膜下血流能够较好反应子宫内膜容受性,内膜下血流灌注情况与胚胎成功率密切相关。本研究中宫腔灌注生长激素后,与对照组相比,Ⅱ+Ⅲ血流类型显著增加,并且PI、RI下降。该实验结果与之前动物研究结果一致。GH通过作用于其受体可以促使小鼠子宫内膜间质疏松,血管丰富,腺体丰富,腺腔较大,从而使小鼠子宫内膜发育更成熟,并刺激子宫内膜VEGF、EGF、IGF的表达增加。综上所述,本研究结果表明宫腔灌注GH可通过改善子宫内膜厚度,改善子宫内膜分型、血流等方面,从而改善子宫内膜容受性,提高临床妊娠率,为临床解决RIF提供了新的治疗方案,但其分子机制有待进一步的研究。
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