<35岁卵巢储备好的首次IVF-ET助孕患者应用改良长方案妊娠率的影响因素

　　目前对于不孕症患者来说体外受精-胚胎移植技术（in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET）已经成为治疗不孕最有效的手段之一，但对于某些患者即便移植了优质胚胎依然在IVF-ET助孕治疗后没有获得妊娠。因此在纳入第一次采取IVF-ET助孕的患者筛选过程中，全面分析与妊娠相关的临床因素有助于更全面的检测评估患者，以便能给患者提供更好的治疗方案，达到更满意的妊娠率。本文主要探讨对于年轻卵巢功能好的患者第1次采取IVF-ET临床妊娠率的影响因素。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析2013年1月1日至2014年12月31日在我院生殖医学中心因输卵管及盆腔因素接受IVF-ET的患者资料746例(卵胞浆内单精子显微注射助孕患者未纳入)。本研究获得医院伦理委员会许可。输卵管及盆腔因素包括：经输卵管碘油造影或腹腔镜手术诊断输卵管阻塞、缺如或行输卵管再通、整形术及盆腔粘连分解术后。所有患者均为本中心第1次IVF-ET助孕且年龄<35岁，FSH<8IU/mL、基础窦卵泡数目≥8个，排除多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫畸形、子宫内膜病变、输卵管积水及合并甲状腺功能异常、糖尿病等疾病的患者，所有患者均移植2个优质胚胎。
　　1. 2方法
　　1.2.1 控制性超排卵方案改良长方案 月经来潮第1d或第2d，行阴道超声波了解窦卵泡大小及个数，窦卵泡<0.6mm时，肌注达菲林3.75mg（注射用醋酸曲普瑞林，益普生，法国，H20140298）。于肌注达菲林后28d测定血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)。当LH<1U/L时使用人绝经期促性腺激素(HMG，丽珠医药，珠海，国药准字H20023863 )启动；当LH>l U/L时联合使用重组FSH(rFSH，果纳芬，默克雪兰诺，德国，S20130055)和HMG启动促排卵，间断性行阴道B超监测卵泡以及抽血查E2与LH，直至有2个卵泡直径17mm或1个卵泡直径18mm时，停止注射rFSH和HMG，肌注艾泽250μg(艾泽，默克雪兰诺，德国，S20130091)37h取卵或人绒毛膜促性腺激素4000~10000U(HCG，丽珠医药，珠海，国药准字H44020672)36h取卵。
　　1.2.2 取卵、胚胎移植和黄体支持 B超引导经阴道取卵、体外受精、胚胎培养、取卵后72h，选择2个优质卵裂期胚胎移植。取卵日开始每天注射黄体酮(仙踞制药，国药准字H33020828)60mg给予黄体支持。
　　1.2.3 妊娠诊断 移植后2周，血HCG增高诊断为生化妊娠。移植后4周，B超下见孕囊及原始心管搏动，诊断为临床妊娠。
　　1.3 统计学分析
　　采用SPSS18.0软件进行统计学处理。计量资料以(x±s)表示，计数资料以百分率(%)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。通过多因素Logistic回归筛选出妊娠独立预测因素，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 一般情况结果分析
　　共纳入745例患者，妊娠组542例，未妊娠组203例，妊娠率为72.65%。两组患者平均年龄、不孕年限、体重指数、基础E2、LH无统计学差异，但未妊娠组基础FSH高于妊娠组，有统计学意义。
　　2.2 促排卵周期资料分析
　　启动日的启动剂量及放置胚胎距宫底位置在妊娠组与未妊娠组有统计学差异(P<0.01)，而在HCG日内膜厚度及内膜形态、优质胚胎数上都没有明显差异。
　　2.3 影响妊娠的多因素Logistic回归分析
　　将单因素分析有统计学意义的基础FSH、Gn启动剂量(支)、移植胚胎距宫底位置3个变量纳入二元Logistic回归模型。可以发现Gn启动计量及胚胎放置距离宫底的位置是改良长方案IVF-ET治疗结局的独立影响因素，基础FSH水平增加有增加IVF-ET治疗失败的趋势，但不是独立影响因素。
　　3 讨论
　　在IVF-ET过程中，妊娠的发生是个多环节多因素共同影响的复杂过程，既受患者自身内在因素包括年龄、基础内分泌水平、生理病理状态等，也与促排卵方案选择、促排卵药物及实验室技术等外部因素密切相关。高龄、胚胎质量不佳、卵巢储备不良等因素被认为是造成IVF结局不良的主要原因。对于本应该预后良好的患者，在选择移植了优质的胚胎后依然不能获得妊娠，因此在本研究中，我们选择了年轻卵巢储备良好的输卵管性不孕因素患者作为研究对象，并且排除了多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜病变、输卵管积水及合并甲状腺功能异常、糖尿病等基础疾病,结果表明在移植了2个优质卵裂球胚胎后，妊娠结局与超促排卵的启动环节和胚胎移植环节密切相关。促排卵药物的使用创造了一个完全不同于正常卵泡发育过程的非生理状态的内分泌环境。许多报道显示，大剂量促排卵药物的使用对卵母细胞质量和发育潜能、子宫内膜容受性及母体的近、远期并发症等都可能存在负面影响。大剂量促排卵药物干扰卵母细胞正常的减数分裂、发育潜能和表观遗传修饰的影响，增加卵母细胞染色体畸变及非整倍体形成的几率。一篇对2004年至2012年间超过650,000 IVF周期的分析表明，IVF的活产率随着Gn剂量的增加而显著下降。但是在IVF促排卵中使用的Gn剂量也与患者的卵巢相应水平密切相关，卵巢相应不良的患者往往IVF的结局较差，也需要更多的Gn剂量。本研究选择了年轻卵巢储备良好的患者作为研究对象，而妊娠组和非妊娠组在卵巢响应水平，优质胚胎数等方面均无显著差异，尽管患者的基础FSH在妊娠组与未妊娠组之间有差异，但单因素分析中发现较高的FSH并不是临床妊娠结局的独立影响因素。 我们的研究进一步证实Gn启动剂量可能是影响妊娠的一个重要因素，提示对于年轻且卵巢功能良好的患者避免过高剂量的启动不仅有利于避免卵巢过度刺激风险，也有利于获得妊娠。胚胎移植是IVF-ET助孕过程最后的关键步骤，除医师临床经验及操作手法外，经腹部超声引导下的胚胎移植应用，因为可有效避免移植管接触宫底引起的子宫收缩，减少移植管对宫颈和内膜的损伤并明确胚胎移植的位置，所以可能改善妊娠结局。但是超声引导下胚胎植入宫腔距离子宫底内膜的位置是否影响妊娠结局目前尚无定论。Tiras等认为移植管顶端位置距离宫底内膜>10 mm妊娠率较高，10~20mm是一个比较理想的胚胎放置位置。与此相反，Cenksoy等的研究发现，移植距离宫底内膜>10 mm则妊娠率明显地下降，说明移植距离过浅不利于妊娠。而Kovacs等的研究表明，在预后良好的患者中，获得妊娠的患者与没有妊娠的患者相比，移植距离没有显著差别。与之前的研究相比，本研究中，我们控制了纳入患者的指征、方案、移植胚胎的数量和质量等影响妊娠的关键因素，并且妊娠患者和未妊娠患者在年龄、内膜厚度及形态等影响妊娠的重要因素上没有显著差异，进一步证实了移植位置对于妊娠的影响。本研究通过对改良长方案中年轻患者妊娠组与非妊娠组相关因素的分析发现，Gn启动剂量及胚胎放置位置是临床妊娠独立的两个影响因素。在实际临床治疗过程中，这两个因素往往根据临床医生的经验、偏好等因素而有所区别，因此在今后的工作中我们要多关注这两个相关因素，以便能让我们的改良长方案获得更满意的临床妊娠率。

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