知柏地黄丸在男性不育中的应用
文章导读:不孕不育已成为一个重大的公共卫生问题,日益受到政府及医学界的重视。在各种不育因素中,男性因素约占30%~50%。中医药在男性不育的治疗中发挥着重要的作用,知柏地黄丸在治疗阴虚火旺证男性不育方面疗效突出,国内外不少作者分别从不同角度进行了相关性研究。本文就知柏地黄丸治疗各型男性不育的临床情况,及对其治疗机制的研究进展作一综述。 |
由于环境的污染、性观念的开放、不良生活习惯的影响,人类生育能力呈逐年下降趋势,估计约有15%夫妻受到不育的影响,不孕不育已成为一个重大公共卫生问题,目前受到政府与医学界的双重重视。在各种不育因素中,男性因素约占30%~50%。男性不育在古代医籍中归为“不育”、“无子”等病范畴,古代及现代医家对不育的认识与治疗积累丰富的经验,取得了一定的成绩,然而治疗的不规范与方法的差异性,导致其疗效的不稳定,缺乏实验性的研究,治疗的机制不明确,不利于中医药的科学发展。本文以知柏地黄丸为例,从中医经典方药在男性不育中的临床应用到其治疗的相关机制进行阐述,来揭示中医药在男性不育治疗中的应用价值。
1 中医对男性不育的认识
中医对男性不育病因、病机有较为深刻的认识,《金丹节要》中首次记载了男性不育的病因“五不男”,清代《辨证录》中记载:“凡男子不生育有六病。六病为精寒、气衰、痰多、相火盛、精稀少、气郁。”清代《秘本种子金丹》对男性不育认识:“男子疾病之关于胎孕者,则在精,其不足而然。凡不足在精滑、精清、精冷;或便浊淋涩、好女色,以致阴虚,或好男风,以致阳极。”中医认为男性不育与肾、肝、脾、心等脏腑功能失调有关,肾主藏精、主生育与生殖,肝主藏血,脾主运化,各脏腑的功能失调均可影响生殖,出现精少、精弱、精寒、精热、精薄等,乃至男性不育症。其中肾气虚弱、湿热下注、阴虚火旺等证是临床中最常见的不育证型。
2 知柏地黄丸与男性不育的治疗
知柏地黄汤出自《景岳全书》,原名滋阴八味丸,在清代董西园所著《医级》卷十二中更名为知柏地黄丸。由六味地黄丸加知母、黄柏而成。该方有六味地黄丸之“三补”,即熟地滋补肝肾之阴,山茱萸补益肝肾,山药健脾滋肾,共成三补而以补肾为主。但此方又有“补中有泻”之特点,泽泻配熟地泻肾浊而不伤肾阴;丹皮配山茱萸泻肝火而柔肝阴;茯苓配山药而渗脾湿而促脾运,即所谓“三泻”,其实是以泻为补,加上知母清上焦烦热、滋阴润燥,与苦寒之黄柏泻中下焦之火相须为用,更增强了滋肾阴清相火的作用。
2.1 知柏地黄丸与免疫性不育的治疗
男性免疫性不育症的发生,主要原因是机体的自身免疫功能异常,其发病是在内、外因相互作用下导致的病理改变,即体质禀赋异常是其根本。中医强调辨证论治,各中医家对本病的病因病机认识虽有不同,但共同点是认为此病的发生主要是因为先天不足、后天失养、外感邪气共同所致。徐福松教授认为本病病机为素体不足,肝肾亏虚,引动下焦湿热,湿热结于精道,导致气血不和,日久精血瘀滞;或有局部损伤,伤及先天屏障,与湿热互结精道,精血瘀滞;或肺脾气虚,易于外感,邪热入于营血,归于精室,阻滞精道。本病病位首在肝肾,次在肺脾,体虚为本,损伤或感染为标。病机实为正虚邪恋,本虚标实。分证论治,肝肾阴虚湿热型,治则以滋阴降火,清利湿热。选方可用知柏地黄丸加减。知柏地黄丸中熟地、山茱萸、山药既滋补肝肾之阴,又能健脾滋肾,泽泻、丹皮、茯苓泻肾浊而不伤肾阴、泻肝火而柔肝阴、渗脾湿而促脾运,配知母泻上焦烦热、黄柏泻下焦湿热。此方有滋阴降火,清利湿热之功,合免疫性不育症肝肾阴虚湿热型之病机。李美雄等探讨知柏地黄丸治疗免疫性不育的临床疗效,将77例患者随机分为观察组和对照组,其中观察组46例采用知柏地黄丸治疗、对照组31例采用强的松治疗,治疗后观察结果显示:观察组痊愈率为63.04%,高于对照组,有统计学意义。陈晓平等运用知柏地黄丸治疗男子免疫不育,并观察其对体液免疫的影响,将患者分为两组,治疗组为60例服用知柏地黄丸治疗,治疗后观察两组疗效及其IgA、IgM、IgG等指标。结果显示:治疗组总有效率为80%,优于对照组,IgA、IgM、IgG等指标两组均有下降,治疗组下降幅度大于对照组,有统计学意义(P<0.05)。张灵芳运用知柏地黄汤治疗免疫性不孕患者,结果治疗组有效率81%,对照组有效率57%,两组患者疗效有显著性差异(P<0.05)。朱丽亚等运用泼尼松联合知柏地黄丸治疗男性免疫性不育,100例男性免疫性不育患者,随机分为两组,治疗组59例采用泼尼松联合知柏地黄丸治疗、对照组41例单独采用泼尼松治疗。观察比较两组治疗后的AsAb转阴率及妊娠率。两组AsAb的转阴率分别为94.9%和78.0%,有统计学差异(P<0.05);两组妊娠率分别为39.0%和17.3%,有统计学差异(P<0.05)。沈寅琛探讨知柏地黄丸治疗反复流产后抗精子抗体阳性的疗效,将反复流产后AsAb阳性患者69例分为两组,治疗组35例口服知柏地黄丸,对照组34例口服强的松。结果两组用药后有效率分别是85.71%、58.82%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。杨灵君等运用知柏地黄汤加减治疗阴虚火旺型免疫性不育患者,观察其有效性及AsAb阳性率等情况,结果显示,有效率为87.4%,说明中医药可以通过调节人体免疫以达到治疗免疫性不育的目的。刘娟等运用知柏地黄丸联合维生素C治疗少、弱精子症等男性不育患者,通过随机分组,经过12周治疗,观察少精子症组、少弱精子症组、弱精子症组的临床疗效、有效率分别为77.1%、68.4%、88.9%,与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。知柏地黄丸联合维生素C及葡萄糖酸锌可有效提高精子的密度、活力,以达到治疗AsAb阳性引起的免疫性不育的目的。知柏地黄丸具有滋阴降火、补肾之功。其治疗男子免疫不育的机理可能是通过直接或间接抑制循环血中的补体,减少血清、精浆中IgA、IgG、IgM的含量,抑制睾丸、精囊、输精管、前列腺中抗原体的含量,调节下丘脑—垂体—睾丸内分泌轴,从而达到治疗效果。现代药理学研究证明熟地黄、山茱萸及山药有增强人体免疫力的作用。
2.2 知柏地黄丸与精液异常性不育的治疗
精液异常是引起男性不育的主要原因之一,精液异常包括精液不液化、精子异常、精液中白细胞增多等。 中医认为肾阴不足,阴虚火旺,相火偏亢;或湿热之邪蕴积下焦,热灼阴液,均可导致精液异常。精液异常临床证型有阴虚火旺、脾肾阳虚、湿热蕴蒸证等。针对临床中常见的证候阴虚火旺证选用知柏地黄丸加减治疗,以滋阴降火治疗。现代药理学研究证明丹皮能有效改善生殖系统的供血状况,促进生殖系统生理功能,有利于提高精子质量。原所贤等运用知柏地黄丸辨治精液病导致的男性不育症,58例患者辨证为阴虚火旺证,口服知柏地黄丸治疗,治疗1个月,总有效率为89.5%,说明运用知柏地黄丸治疗阴虚火旺型精液病疗效确切。徐勇运用知柏地黄汤加味与糜蛋白酶治疗阴虚火旺型男性不育症,61例患者应用知柏地黄汤加味联合糜蛋白酶治疗3个月,结果显示:总有效率96.7%。杜鹏等运用知柏地黄汤加味治疗阴虚火旺型精液液化异常,治疗组165例患者采用知柏地黄汤加味治疗,疗程为1个月,观察精液液化时间及精子活动力变化情况。结果显示:总有效率为90.3%,精子存活率、前向运动率明显提升(P<0.05),治疗后精液液化时间明显减少(P<0.05)。陈四喜等采用知柏地黄丸联合抗感染药物治疗精液液化不良患者76例,给予知柏地黄丸治疗3个月。治疗后,对比症状改善情况及每次精液分析结果,判定疗效。结果显示:显效44例,有效23例,无效9例,有效率为88.2%。张宗建等运用知柏地黄汤加减治疗精液液化不良症,选用病例为50例,治疗结果显示:痊愈率为86.7%,总有效率为98%。
2.3 知柏地黄丸与解脲脲原体感染性不育的研究
中医学认为解脲脲原体(UU)感染性不育其病机多以阴虚为本,湿热为标;其病因多为房室不洁,浊毒久恋精室,化火伤阴,肾精亏虚,肾阴不足,相火偏亢;或湿热下注、薰蒸精室,精稠不化,使精子畸形过多、活力低下而不育。本病以肾阴亏虚为本,湿热为标,病性属虚实夹杂之证,以虚为主,其病机为肾阴亏虚,兼有湿热。其治疗以滋阴补肾,佐以解毒化浊为大法,方用知柏地黄丸。郑毅春等探讨知柏地黄丸加美满霉素中西医结合对UU感染的治疗作用,治疗组采用中西结合治疗,对照组采用美满霉素治疗。结果,中西医结合治疗对生殖系UU感染的清除作用与对照组有显著差异(P<0.05),且能改善精液各参数,促进精子发生与成熟,明显提高精子活率与活动力,降低精子畸形率,清除AsAb,提高男性生育力。郑毅春等探讨知柏地黄丸治疗UU感染性不育症临床疗效,以及对精液质量的影响。将120例UU感染性不育症患者,随机分为治疗组与对照组,治疗组采用知柏地黄丸干预,结束治疗后比较两组的疗效。结果显示,知柏地黄丸能明显抑制UU感染,促进精液液化,改善精子质量,降低精子畸形率,提高精子活力。郑毅春等运用知柏地黄汤加左氧氟沙星中西医结合治疗UU感染不育患者60例,治疗组口服知柏地黄汤加左氧氟沙星,并与对照组左氧氟沙星加能量进行比较,经过治疗后,知柏地黄汤加左氧氟沙星组UU转阴率为100%;左氧氟沙星加能量组转阴率为75%,两组比较差异有显著性(P<0.01)。王益俊等探讨知柏地黄丸对UU感染的不育(精子活力低下症)精液指标的影响,将感染性不育症患者120例,随机分为知柏地黄丸治疗组64例和西药对照组56例。观察与分析治疗前后精液指标,临床疗效。结果治疗后两组精子活率、活力及正常形态百分率较治疗前均有改善,治疗组各指标优于对照组(P<0.05);治疗组与对照组治愈率分别为28.12%、16.07%,总有效率分别为89.06%、69.64%,两组治愈率、总有效率比较均有显著性差异(P<0.01)。陈志雄等观察知柏地黄丸治疗UU感染性前列腺炎合并精子活力低下症,将72例患者随机分为两组,治疗组采用知柏地黄丸治疗,对照组采用美满霉素治疗。结果,知柏地黄丸组总有效率高于美满霉素组(89%、72%,P<0.05)。在提高精子活力方面,知柏地黄丸优于美满霉素(P<0.05)。郑毅春等探讨知柏地黄汤对UU感染大鼠精子活力的影响,通过研究发现,知柏地黄汤能有效抑制大鼠生殖系统中UU的生长与繁殖,促进受损睾丸组织的修复,提高精子活力和精子活率,降低精子畸形率,改善精子质量。卢芳国等研究发现知柏地黄丸能通过改善UU感染睾丸组织的病理变化和生精细胞超微结构而发挥治疗作用,知柏地黄丸能通过影响UU感染大鼠睾丸组织IL-2、TNF-α的表达水平而发挥抗感染作用。何清湖等通过动物实验研究发现知柏地黄汤能有效的抑制UU的生长、繁殖,具有抗UU的作用,其可能通过下调UU感染诱导的Fas、FasL表达水平,上调大鼠生精细胞TRPV1、TRPV5mRNA与蛋白表达水平,从而达到治疗解脲脲原体感染,抗生殖细胞凋亡,提高大鼠精液质量的目的。毛武塬等通过动物实验研究发现,UU感染大鼠生精细胞中Bax、Bak表达水平增强,说明UU感染可能通过增加凋亡效应因子Bax、Bak表达水平而加速生精细胞凋亡,而知柏地黄汤干预后,可以下调凋亡效应因子Bax、Bak的表达水平,从而达到抗生精细胞凋亡,提高生精细胞质量的目的。刘朝圣等通过动物实验研究发现,UU感染大鼠生精细胞中Caspase-3、Caspase-9表达水平增强,说明UU感染增加大鼠生精细胞凋亡。知柏地黄汤可以下调凋亡效应因子Caspase-3、Caspase-9表达水平,其可能通过抗生精细胞凋亡,提高大鼠生殖能力。李轩等通过研究发现,UU感染会破坏大鼠精子膜完整性,导致大鼠精子膜尿激酶型纤溶酶原激活因子(uPA)含量下降,而知柏地黄汤能提高精子膜uPA含量,增强精子的受精能力,有效治疗UU感染性不育症。郭军华等研究发现UU感染能够显著降低线粒体膜电位,引起线粒体超微机构的改变,知柏地黄丸可以明显提高线粒体膜电位,改善线粒体结构的破坏,对线粒体起到修复与保护作用。UU感染能够降低大鼠睾丸组织中琥珀酸脱氢酶(SDH)活性和含量,而知柏地黄丸能够显著提高SDH酶活性和含量,从而达到提高精子活力的作用。
2.4 知柏地黄丸与其它感染性不育的研究
慢性前列腺炎的病因及病理机制至今尚不明确,慢性前列腺炎、精囊炎合并男性不育的病例在临床中得到不断的报道。中医学认为:慢性前列腺炎和精囊炎病在肝肾,阴虚内热,耗伤阴液,或肝郁化火,湿热蕴结,扰动精室,灼伤阴液,导致肾精亏损,皆可使精液液化障碍,导致男性不育。所以,在治疗上采用滋阴降火,选用知柏地黄丸治疗。现代药理学研究证明知母与黄柏配伍具有抗炎、杀菌、调节免疫的作用。张迅等采用加减知柏地黄汤治疗Ⅳ型前列腺炎合并不育症,观察加减知柏地黄汤治疗Ⅳ型前列腺炎合并不育症的有效性。300例Ⅳ型前列腺炎合并不育症患者随机分为治疗组(加减知柏地黄汤组)、对照I组(前列康片组)及对照Ⅱ组(五子衍宗片组),每组各100例。三组均治疗3个月,观察治疗后前列腺液(EPS)白细胞(WBC)计数及精液参数的改变。结果,三组治疗后相比,治疗组能更有效降低EPS-WBC计数,提高精子活率、A级精子活力(P<0.05)。结论:Ⅳ型前列腺炎与精子活力下降有关,加减知柏地黄汤能有效降低EPS-WBC计数及改善精液参数。加减知柏地黄汤紧扣慢性前列腺炎的病因病机,不良反应少,能有效改善Ⅳ型前列腺炎EPS及精液指标。张迅等观察加减知柏地黄汤对合并不育症的Ⅳ型前列腺炎细胞因子的影响。将200例合并不育症的Ⅳ型前列腺炎患者随机分为治疗组(加减知柏地黄汤组)及对照组(前列康片组)各100例,另选30例正常健康男性作为细胞因子基础参考值。两组均治疗3个月,观察治疗后前列腺液(EPS)中白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)水平的变化。结果显示:Ⅳ型前列腺炎发病与细胞因子失调有关,加减知柏地黄汤能有效调整细胞因子水平。加减知柏地黄汤紧扣慢性前列腺炎的病因病机,能有效改善前列腺液EPS-WBC计数及 IL-1β、TNF-α、IL-8、IL-10水平。何国兴运用知柏地黄丸治疗阴虚火旺所致男性不育症患者,口服知柏地黄丸,每次2丸,每日2次。30d 为1个疗程,一般服1~2个疗程即可见效。钱未钏采用知柏地黄丸联合康妇消炎栓治疗炎症性精液不液化46例,结果显示:治疗组46例,总有效率91.3%,与对照组比较有显著性差异(P<0.05)。刘迪加运用知柏地黄汤联合五子衍宗丸加减治疗不育症,对50例男性不育症患者采用知柏地黄汤合五子衍宗丸加减治疗,3个月为1疗程,治疗后总有效率为84%。
3 展望
男性不育症的病因复杂,发病率呈逐年上升趋势,古今对男性不育症研究颇多,治疗的方剂也十分丰富。在当代,知柏地黄汤在男性不育症中的运用不断增加,实验性研究也在不断的开展,但是其研究深度有限。因此,我们在总结以往研究的同时,也应该突出将来研究的重点,规范临床对照研究,结合现代研究最新进展,开展进一步的实验研究,以更好的揭示知柏地黄汤在男性不育症治疗中的作用机制。
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