中医药干预不育症患者精子DNA碎片指数的研究进展
文章导读:精子DNA损伤在男性不育症中具有重要作用,精子DNA碎片指数(DNA fragmentation index,DFI)检测可作为评估精子受精能力及男性生育能力的重要参考依据。中医药在治疗男性不育症方面有一定的优势和潜力,本文就近年来中医药干预精子DFI的临床及实验研究进展进行介绍。 |
近年来,男性不育症被世界卫生组织(WHO)认为是21世纪与肿瘤、心血管疾病并列的危害人类健康与生活的三大疾病之一 。精子DNA碎片指数(DNA fragmentation index,DFI)能够反映遗传物质DNA的完整性或损伤程度,可能是一个新的评价精液质量和预测生育能力的指标,并且精子DFI可能与男性不育有关。有研究表明,在常规精液检查参数正常的情况下,不育男性的精子DFI明显著高于可育男性,这对于男性特发性不育的诊疗有着重要作用。而中医药在治疗男性不育症方面有一定的优势和潜力,近年来许多学者对中医药干预精子DFI作了大量的研究。现综述如下。
1 精子DNA碎片的生物学作用
遗传物质正确传递给后代需要以精子DNA保持完整为前提,精子DNA的完整性在受精过程和胚胎发育中扮演着重要的角色。研究表现,不育男性精子DNA变性程度高于正常男性,其精液常规参数与精子DNA损伤之间呈负相关,不育男性的精子细胞核内存在较高水平的精子DFI ,男性精子总活动率、前向运动率、正常形态率和顶体反应率随精子DFI的升高而逐渐减低,并且在妊娠过程中还会影响胚胎发育和种植,导致孕育失败,也可引起流产以及不明原因的复发性流产。精子DFI可反应精子DNA的完整性,可更好的评估不育症患者的生育能力。
2 精子DNA碎片的发生机制
目前,对DNA碎片的发生机制尚有许多争论,但对以下三个方面认识较为齐同:(1)精子在生产过程中受到刺激后产生的氧化应激反应;(2)精子发生过程中的染色质组装异常;(3)精子在生产过程中的凋亡。有相当部分不育症患者的氧化应激反应可能是伴随着其它相关疾病而出现,例如由精索静脉曲张而导致不育的患者的精子DFI高于正常男性,并在其精液中发现活性氧类物质水平也高于正常男性。染色质组装异常是指精子核染色质在组装过程中受外界因素影响而出现的异常,精子染色质完整性受损,精子DNA链的断裂损伤,进而导致精子遗传物质方面的缺陷。精子的异常凋亡是指人体精子细胞在诸多的原因下而发生的一种以精子细胞核碎裂为主要表现的细胞死亡。目前已在动物实验中得到验证,通过加速小鼠细胞进入细胞凋亡状态,从而得到了小鼠的精子DFI显著上升的实验结果。此外,吸烟可致精子存活率下降、精子形态异常以及精子密度降低,对精子DFI也有巨大的影响,吸烟量越大、时间越长、精子DFI的值越高。
3 现代医学对精子DFI的干预
现代医学对精子DFI治疗上主要使用抗氧化剂,补充必需微量元素,以及指导患者避免有害环境、毒物暴露、改正不良生活习惯等措施。有专家共识表明,维生素E对于体内过多氧自由基导致的氧化应激反应具有十分明显的抑制效果,应用维生素E可以有效保护精子DNA及相关功能。我国最新提出的,关于左卡尼汀治疗男性不育症的专家共识指出,左卡尼汀在治疗不育患者中,对精子的发生、成熟及受精方面临床疗效明显,并且左卡尼汀可以改善精子活动率以及前向运动精子百分率,有效提高男性不育症患者配偶自然怀孕概率。
4 中医药对精子DFI的研究进展
4.1临床研究
4.1.1 补肾法 余宏亮等,治疗组予五子衍宗煎剂(菟丝子30g、覆盆子15g、五味子9g、车前子6g、枸杞子15g,2次/d)治疗肾精不足型弱精症,对照组予维生素E胶丸(0.1g /次,2次/d),两组均治疗3个月。结果显示五子衍宗煎剂对提升患者精子质量及降低精子DFI明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。有研究表明,在动物实验中五子衍宗丸可通过改善线粒体呼吸功能提高精子活力、降低精子DFI。姚文亮等,治疗组予补肾强精颗粒治疗型特发性弱精症,对照组予五子衍宗丸(6g/次,2次/d),空白组给予安慰治疗不服用药物。90d后,结果显示在精液参数与精子DFI改善方面,治疗组均优于对照组与空白组 (P<0.05)。何泳志等,试验组予生精胶囊(银杏叶、马鞭草、大血藤、杜仲、覆盆子、金樱子、仙茅、淫羊藿、骨碎补、补骨脂、桑葚、何首乌、沙苑子、人参、枸杞子、菟丝子、黄精、冬虫夏草、鹿茸,4粒/次,3次/d)治疗少、弱精子症患,对照组未服生精胶囊。90d后,试验组前向运动精子数、精子顶体完整率、精子DNA完整率显著优于用药前 (P<0.05);试验组精子顶体完整率及精子DNA完整率高于对照组(P<0.05)。研究表明,生精胶囊能够影响男性下丘脑-垂体-性腺轴功能,可加强生殖系统功能,促进性器官发育,提高精子数量及活力,通过提高患者精子质量,继而也提高了精子顶体完整率和精子DNA完整率,降低精子畸形率。孙振高等,观察组予六味地黄软胶囊(熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓了,2粒/次,3次/d)治疗肾阴虚型不育症患者,对照组予维生素E胶丸(1粒/次, 2次/d),12周后,两组精子畸形率与精子DFI较治疗前有所下降(P<0.05);治疗组精子畸形率与精子DFI改善明显优于观察组(P<0.05)。申保庆,治疗组予补肾助育方(熟地黄24g、山药15g、鹿角胶15g、山茱萸20g、巴戟天12g、菟丝子30g、枸杞子20g、沙苑子15g、砂仁6g、淫羊藿15g、香附15g、丹参15g,2次/d)治疗肾精亏虚型特发性弱精症,对照组予维生素E软胶囊(0.1g/次,2次/d), 12周后,结果显示在精子DFI改善方面,治疗组优于对照组(P=0.012<0.05)。研究表明,补肾助育方可提高精子活率以及超氧化物歧化酶的含量,并降低氧自由基含量以及精子DFI,其作用机理可能是通过降低活性氧的含量,来维持精子的正常形态及其功能,以保护与精子有关的镜子膜、线粒体、酶不受损害。
4.1.2 活血法 吴骏等,治疗组予“通精灵”方(柴胡10g、白芍15g、刺蒺藜12g、煅龙骨18g、煅牡蛎18g、丹参30g、红花6g、当归尾12g、五加皮8g、枸杞子15g、菟丝子10g、炒露蜂房3g,2剂/d)治疗由精索静脉曲张引起的不育,对照组予迈之灵片(0.15g,2次/d)、五子衍宗(6g,2次/d),治疗3个月后,治疗后与治疗前对比,两组均能改善患者精液参数以及精子DFI(P<0.05);且治疗后,治疗组在改善精液参数与DFI优于对照组(P<0.05)。
4.1.3 中西医联合治疗 邱菊等,对照组单纯采用西医常规治疗不育症患者,给予患者L-肉碱(1g/次,2次/d),维生素E (0.1g/次,2次/d),研究组采用活血补肾法(桂枝10 g、茯苓10 g、丹皮10g、桃仁10g、赤芍10g、蜂房10g、水蛭10g、菟丝子15g、枸杞子15g、淫羊藿15g、车前子10g、1剂/d)并联合西医常规治。治疗3个月后,两组精子DFI均有显著改善,研究组患者的改善程度显著优于对照组 (P<0.05)。该研究表明,活血药能够清除自由基, 改善组织血液循环与供给,加上活血药能够减少水肿和炎性反应, 纠正生殖器官的缺血缺氧现象,使生精细胞能够重新调节,促进精子的产生和修复。何泳志等,采用A组口服生精胶囊(银杏叶、马鞭草、大血藤、杜仲、覆盆子、金樱子、仙茅、淫羊藿、骨碎补、补骨脂、桑葚、何首乌、沙苑子、人参、枸杞子、菟丝子、黄精,冬虫夏草,鹿茸,4粒/次,3次/d)治疗不育症患, B组口服左卡尼汀(1支/次,3次/d),C组口服生精胶囊联合左卡尼汀,服药方法同前,经治疗3月后,三组的顶体完整率、优胚率、临床妊娠率优以及精子DNA完整率都较治疗前有好转,差异具有统计学意义(P<0.05),且生精胶囊联合左卡尼汀治疗后,精子DNA完整率、精子顶体完整率、受精率、优胚率、临床妊娠率均优于单独使用生精胶囊或左卡尼汀 (P<0.05)。研究结果提示,生精胶囊可能是通过抗氧化应激促进雄激素分泌等机制提高精子数量及活力,降低精子畸形率,从而提高精子顶体完整率,有效的提高男性精液功能及质量,特别是精子DNA完整性。
5 中医药干预精子DFI实验研究进展
陈逸青等研究发现淫羊藿总黄酮具有拮抗酒精对小鼠生殖系统的毒害作用,对酗酒小鼠精子细胞DNA损伤具有明显的保护作用。金保方等研究发现益心康泰胶囊可以通过清除氧自由基,减少脂质过氧化物对生精细胞DNA的伤害。
6 讨论与展望
男性不育在我国古代早有记载,称为“无嗣”不男”“男子艰嗣”“无子”“绝育”等。不育症多因素共同致病为目前发展趋势,肾虚为本已经达成的共识,但是单纯肾虚尚不能完全解释男性不育症的发病机制。“气血淤滞”“痰”“肝肾亏虚”“虚夹湿热癖毒虫”“脾肾两虚兼湿热瘀毒”皆可导致本病的发生。秦国政指出男性的肾精充足与否是男性生育、生殖正常与否的重要因素之一,男子生殖机能的变化过程就是肾精盛衰的反应。班秀文等指出男性不育症病因病机当以肾虚为主,除此之外还应兼顾肝、气、血等因素的影响。李海松认为“肾虚”是导致男性不育症最主要因素,还认识到 “痰”也是男性不育症的一个重要病理因素。胡金辉等认为在男性不育症诸多病机中,气血淤滞以及肝肾亏虚最为多见。王琦认为不育主要定位在肾、肝、脾,提出“肾虚夹湿热癖毒虫”理论,并将其作为不育的主要病机。宾彬等认为现代男子发生不育主要与脾肾密切相关,且多为本虚标实兼湿热瘀毒。综上所述,精子DNA损伤在男性不育症中具有重要作用,精子DFI检测能够从精子DNA完整性的角度出发,寻找不育的病因,可作为评估精子受精能力及男性生育能力的重要参考依据。而中医药在提高精子抗氧化应激能力、改善内分泌、保护精子DNA的完整性、提高精子质量、促进精子成熟、改善生精微环境、改善附属性腺的功能上有着较好的作用,并且在治疗不育症、降低精子DFI中取得了较好的效果。目前在关于中医药干预DFI的研究中也存在一些不足:(1)在临床试验研究中,治疗周期、疗效判断标准不统一,使得不同研究之间缺乏可比性,缺乏循证医学证据;(2)由于当代男性受到生存环境的影响、生活方式的改变、营养状况的改善、饮食结构的变化,使得不育症中“肾虚”为主的发病率下降,而湿热、血瘀、痰湿的出现机会上升,这些因素对不育症患者精子DFI可能有着较大的影响,但是目前对中医药干预上述因素的研究报告尚少;(3)目前关于中医药干预精子DFI的研究主要是集中在临床观察,动物实验研究相对较少,缺乏对其具体作用机理的研究。因此加强循证医学理论支持下的规范化研究,加强对中医药干预其他证型不育症精子DFI的研究,针对精子DFI产生机制展开深层次的研究以逐步阐明其具体的作用机制,这也许将成为今后一段时期内中医药干预精子DFI的研究重点。
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