生殖细胞凋亡与男性不育症
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细胞不断增殖、分化而死亡,所以正常的组织中,经常发生正常的细胞死亡,它是维持组织机能和形态所必需的。近年对细胞凋亡的认识逐渐深入,已经开始在生殖健康领域应用,现介绍如下。
细胞死亡的方式
细胞死亡的方式有3种:①细胞坏死(Necrosis),非正常细胞死亡属于细胞坏死,是病理性变化;②细胞凋亡(Apoptosis),正常细胞死亡亦属于细胞凋亡,是生理性变化;以上均是形态学观察和描述,而③细胞程序性死亡(Programmedcelldeath)是一种选择性的生理死亡,属于分子水平的观察。所以有学者提出细胞凋亡和细胞程序性死亡有所不同,但也是细胞凋亡的一种形式。目前也有认为只有两种细胞死亡形式的。
1 细胞坏死
细胞坏死(Necrosis)是细胞受到急性强力伤害时,立即出现的早期反应,包括胞膜直接破坏,大量水份进入细胞,线粒体外膜肿胀而密度增加,核染色质呈絮状,蛋白质合成减慢。如及时去除伤害因素,以上早期反应尚可逆转;若伤害外因持续存在,则发生不可逆的变化。ca2+升高会引起一系列变化,如细胞骨架破坏、溶酶体释放、pH下降,最后细胞膜和细胞器破裂、脱氧降解、细胞内容物流出,引起周围组织炎症反应(图1)。
2 细胞凋亡
2.1 细胞凋亡(apoptosis)的概念借用古希腊语,意指细胞的死亡犹如秋天的树叶或花瓣的凋落的死亡方式。
1973年Kerr和Wyllin最先提出这一概念,他们发现结扎大鼠肝的左、中叶门静脉后,其周围细胞发生缺血性坏死,但由肝动脉供应区的实质细胞仍存活,只是范围逐渐缩小,其间一些细胞不断转变成细胞质小块,不伴有炎症。后在正常鼠肝中也偶然见到这一现象。与细胞坏死相区别的形态特征是:①染色质聚集、分块位于核膜上,胞质凝缩,最后核断裂,细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体(图2);②凋亡小体内有结构完整的细胞器,还有凝缩的染色体,可被邻近细胞吞噬消化,因始终有膜封闭,没有内容物释放,故不会引起炎症;③线粒体无变化,溶酶体活性不增加;④内切酶活化,DNA有控降解,凝胶电泳图谱呈梯状;⑤凋亡通常是生理性变化,而细胞坏死是病理性变化。
2.2 细胞经历凋亡的过程
细胞凋亡的形态改变是多阶段的。首先是细胞缩小,胞质凝缩,内质网疏松并和胞膜融合,核糖体、线粒体等聚集,但结构无明显改变。细胞内合成一种蛋白质,这种蛋白质可以破坏细胞中溶酶体的外包膜。溶酶体在失去外包膜之后,溶酶体释放出酶,这些酶可以破坏细胞的结构蛋白和DNA,形成有线粒体和空泡,但是细胞膜并不受影响。染色质逐渐凝集成新月状,附在核膜周边,嗜碱性增强。以后细胞核固缩成均一的致密物,进而核碎裂,胞膜完整。
继之核膜出芽,固缩染色质脱落。当酶将细胞内部物质消耗之后,细胞即分裂成多个由细胞膜包裹的凋亡小体,形成包膜凋亡小体(apoptotic bod—ies)。最终凋亡小体被周围吞噬细胞吞噬降解,凋亡细胞或称死亡细胞即告消失。
3 细胞程序性死亡
在细胞凋亡一词出现之前,胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡(programmed celldeath,PCD)现象。近年来PCD和细胞凋亡常被做为同义词使用,但两者实质上是有差异的。首先,PCD是一个功能性概念,描述在一个多细胞生物体中,某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的、并受到严格控制的正常组成部分,而凋亡是一个形态学概念,指与细胞坏死不同的受到基因控制的细胞死亡形式;其次,PCD的最终结果是细胞凋亡,但细胞凋亡并非都是程序化的。
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿,因在器官发育的遗传调控和程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。他们鉴定出了线虫的两个死亡基因Ced一3和Ced一4。有功能的基因Ced一3和Ced一4正是细胞发生死亡的先决因素(条件),在人类基因组中也存在着与Ced一3相似的基因。后来霍维茨又发现了ced一9基因,Ced一9可以与Ced一3和Ced一4相互作用,阻止细胞死亡。对线虫中控制细胞死亡的基因进行研究,将有可能使科学家很快在人体中鉴定出有类似功能的相关基因,对难治之症提供新思路。