对《中药新药治疗遗精的临床研究指导原则》的商讨
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五、临床试验
1.疗效性观察,除精液常规分析如pH值、精子数、活率、活动力、精子浓度、形态等项外,应要求一定样本数(不少于30例)的精子功能检测,做精子毛细管穿透试验,和血清性激素LH、FSH、T。精液分析等主要疗效指标要有治疗前、治疗后第2、4、6月共四次具 体检查数据。由于各地检测方法不一,产生结论差异,故临床试验应明确规定具体方法。如前列腺液检查正常参考值,可参照《实用男性学》(天津科学技术出版社主编,第1版,天津科学技术出版社1988,102:397)“前列腺液检查”有关内容规定。精子毛细管穿透试验方法和积分标准参见《实用男性学》(天津科学技术出版社主编,第1版,天津科学技术出版社1988:80—82)。血浆(清)性激素测定参照《男性实验诊断手册》(黄宇烽主编,第2版,南京:东南大学出版社,1993,137:153:160)其中T采用双抗体放射免疫法,LH、FSH采用酶联免疫法。
3.方法学问题
《原则》对临床观察有对照设计,设立阳性药对照要求,但说“尽量采用双盲法”,未作肯定的要求。虽然中草药制剂治疗不育症的报道众多,由于缺乏科学实验依据及方法学的偏差,无法得到认可。一项研究若缺少方法学的支持,将全盘皆输。有人用光盘检索1991年以前,全世界多种语言杂志发表的人类不育文章,同时用手工检索41种从1986~1991年发表的有关文章,发现进行随机对照的只有174篇,其中包括未注明方法的50%,1990年光盘检索325篇,多数未被证实有效,故被认为不可能、不科学,滥用卫生资源,是对卫生经费的浪费。因此作为生殖药进入国家新药二期临床,应有方法学作为支持,才更具有说服力,故采用盲法是必须的。
3.“对照药应择选公认治疗同类病证的有效药物”问题。首先什么是公认的治疗男性不育的中药?再其次什么是同类病证的有效药,即公认的治疗阳虚证的不育药是什么?阴虚证的不育药是什么?痰湿内蕴证的不育药是什么?舒肝化瘀的不育药是什么?目前执行起来很困难。
4.疗程问题。《原则》在临床试验中规定,疗程以1~3个月为一个疗程。一般男性不育的治疗,多根据精子发生过程周期以3个月为一疗程,此处却以1"--3个月为一疗程。而《原则》在“疗效判定标准”的“显效”中规定,治疗后“3~6个月”,前后要求不一。我们在执行中,按照不育症的临床实际情况,规定服药6个月疗程结束后才能进行疗效判定,除非是不足疗程就怀孕的痊愈患者,时间有可能提前。
5.受试对象注意的有关问题。临床方案中应注意以下问题:(1)应禁止受试对象酗酒及过度吸烟,避免有害环境因素,如高温、放射线、有毒物质接触及精神刺激;(2)高热病人可影响精子发生过程,应记录其发病因素,用药等;(3)有些患者痊愈后不愿意告诉医生, 因此对不按期复诊的患者,一定要想办法进行随访,以免病例丢失,影响观察和疗效统计。
六、关于子代观察婴儿智能体格发育问题
有关子代观察问题,《原则》中并未作出要求,而在实施过程中,新药审评办要求按西药生殖药做子代观察。我们对此曾持有异议,因为作为中药复方不是化学合成药,不应按照西药化学合成药要求中药。而且我们的处方中不含毒性成分,各组份没有配伍禁忌(十八反、十九畏)。我们课题组曾检索1978一-.1997年19年中47篇报告用五子衍宗丸及赞育丹为主方的治疗不育症的2885例,未见有毒副作用及累及子代的报告。但后来我们认识到,作为国家级生殖治疗新药,提出对 人类子代观察要求,具有创新意义。卫生部《中药新药研究指南》(药学、药验学、毒理学)在“安胎保婴中药药效学研究注意事项”中也提到,“安胎保婴药涉及母子两个方面,各项试验尽可能进行母子两方面的多指标观察,必要时应观察子代出生后的发育情况”。后来我们进行优生宝治疗男性不育研究时,对该项研究在完成动物子代观察的基础上,要求进行人类子代观察研究,对痊愈患者,进行女方围产期检查记录和新生儿六个月后发育随访观察,包括智能、体格发育影响等,此项工作正在进行中。用中药作人类子代观察,在中国是第一次,在全世界也是第一次,其研究结果将为人类生殖医学提供重要研究线索与依据。
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