地屈孕酮进行黄体支持对IVF妊娠结局的影响
文章导读:回顾性分析北京大学第一医院生殖中心在2010年7月1日至2011年12月31日接受IVF/ICSI治疗的患者,比较以肌肉注射40mg黄体酮联合口服地屈孕酮20mg进行IVF治疗中黄体支持患者128例和以60mg黄体酮进行IVF治疗中黄体支持患者的临床妊娠率和活产率。结果:地屈孕酮组患者临床妊娠率为47.3%、活产率为40.7%。与同年前期和前年同期两组单纯使用黄体酮患者没有差异,仅选择GnRHa短效长方案降调患者以及接受ICSI治疗患者进行比较,地屈孕酮组患者临床妊娠率、活产率也与另两组没有差异。 |
黄体支持是指外源性药物支持胚胎的种植过程,是公认的体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)治疗中的有利于妊娠结局的重要组成部分。用于黄体支持的药物多种多样,目前还没有公认的最佳用药方案,不同药物黄体支持的效果是否存在差异也没有定论。我科自2011年7月将黄体支持方案由肌肉注射60mg黄体酮改为肌肉注射40mg黄体酮联合口服地屈孕酮20mg。本文就此两种黄体支持方案对IVF妊娠率的影响进行了分析。
1 对象和方法
1.1 研究对象
在2010年7月1日至2011年12月31日在我中心进行IVF治疗的患者中,对进行降调后行超促排卵、新鲜周期移植胚胎的全部患者进行回顾性分析。
1.2 研究方法
所有患者按不同黄体支持方案及治疗时间分为三组。其中A组为2011年7月至12月接受治疗的患者,采用的黄体支持方案为地屈孕酮10mg每日2次口服,加黄体酮40mg每日肌肉注射1次。B组和C组治疗时间不同,分别为2011年1月至6月和2010年7月至12月,即A组的同年前期和前年同期。两组采用的黄体支持方案均为黄体酮60mg每日肌肉注射1次。
对各组全部患者的年龄、不孕年限、控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)天数、促性腺激素(gonadotropin,Gn)用量等一般情况,临床妊娠率和活产率进行比较分析。在各组中选择以促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)短效长方案降调的患者,和受精方式采用卵胞浆内单精子显微注射技术(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)的患者分别比较上述指标。
1.3 统计学方法
应用SPSS 10.0软件包进行t检验,χ2检验和非参数检验,当P<0.05时认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
三组患者共287例,年龄、不孕年限、COH天数、使用Gn总量等基本情况 不孕年限组间进行非参数检验比较,其余指标进行t检验比较差异。加用地屈孕酮组全部患者年龄较同年前期患者偏大,其余指标各组间没有差异。
分别在三组患者中仅选取采用GnRHa短效长方案降调患者,和仅选取受精方式为ICSI的患者按上述方法比较其基本情况。仅在接受ICSI的患者中,加用地屈孕酮组不孕年限明显比前年同期组短(平均秩和20.32 vs 28.44)。其余指标各组间均没有差异。
2.2 临床妊娠率比较
用地屈孕酮的A组患者和同年前期的B组患者临床妊娠率比较 两组中全部患者、GnRHa短效长方案降调患者以及接受ICSI治疗患者的临床妊娠率没有差异。
用地屈孕酮的A组患者和前年同期的C组患者临床妊娠率比较 两组中全部患者、GnRHa短效长方案降调患者以及接受ICSI治疗患者的临床妊娠率没有差异。
2.3 活产率比较
用地屈孕酮的A组患者和同年前期的B组患者活产率比较 两组中全部患者、GnRHa短效长方案降调患者以及接受ICSI治疗患者的活产率没有差异。
用地屈孕酮的A组患者和前年同期的C组患者活产率比较 两组中全部患者、标准长方案降调患者以及接受ICSI治疗患者的活产率没有差异。
3 讨论
3.1 IVF/ICSI治疗需要充分的黄体支持
生理情况下,排卵后卵泡壁的颗粒细胞和卵泡膜细胞共同形成黄体,在黄体生成素(LH)的作用下,两种细胞黄素化并分泌孕激素。孕激素促进子宫内膜充分转化,为胚胎着床提供条件并维持妊娠,直到胎盘形成并开始分泌孕激素后,妊娠的维持才不再依靠黄体。早在1972年Csapo的实验就证实,在胎盘形成前切除黄体会导致流产。已经公认黄体功能充分是妊娠的发生和继续的重要条件。
自辅助生育技术开始早期,研究者就已经明确IVF/ICSI治疗过程中存在黄体功能不足。取卵时大量颗粒细胞被抽吸,雌激素和孕激素产生不足;降调节抑制了垂体LH的生成,黄体形成不充分;超促排卵过程中,形成多个黄体,产生大剂量雌孕激素,抑制LH分泌,这些因素是目前公认的造成IVF/ICSI患者黄体功能不足主要因素。因此,在进行IVF/ICSI治疗中充分的黄体支持是重要步骤。
3.2 肌肉注射黄体酮进行黄体支持存在不良反应
黄体支持的核心是提高患者体内孕激素水平,可以用于黄体支持的药物包括人绒毛膜促性腺激素(HCG)、孕激素、GnRHa,其中常规的黄体支持方案是直接外源补充孕激素。可以用于黄体支持的孕激素种类繁多,包括肌肉注射、口服给药和阴道上药等不同给药途径的多种药物,目前尚无公认的黄体支持的最佳给药途径和剂量。
肌肉注射天然黄体酮1985年首次应用于IVF治疗周期中黄体支持,是我国目前普遍使用的黄体支持药物,其临床效果得到了公认。但黄体酮针剂为肌肉注射给药,疼痛是无法避免的副作用,同时针剂患者无法自行用药,需到医院由护士执行,不便于患者正常工作生活。该制剂为油性液体,IVF/ICSI患者进行黄体支持期间,需要反复多次注射,临床上常观察到患者在用药期间或停药后出现局部药物吸收不良,蓄积而发生皮肤红肿、结节以及瘙痒、疼痛等症状,甚至发生炎性反应,形成脓肿,文献中亦多有报道。也有黄体酮可以引起人工性脂膜炎等局部严重不良反应的报道。2004年Boukaert报道了应用肌注天然黄体酮后发生急性嗜酸细胞性肺炎的病例,提示这一常用药物有在健康年轻人中引发严重疾病的风险。这些不良反应促使越来越多的医生尝试使用其他类型的孕激素制剂替代肌肉注射黄体酮。
Vaisbuch等2012年进行的全球性IVF中心黄体支持治疗状况调查,发现单纯使用肌肉注射黄体酮进行黄体支持的比例从2009年的13%下降到5%,充分显示出这一趋势。
3.3 口服地屈孕酮可以用于IVF/ICSI患者黄体支持
本研究A组所使用的地屈孕酮为口服黄体酮的一种,它是天然孕激素(黄体酮)经紫外线照射后产生的逆转异构体,与内源性孕激素具有相似的分子结构,仅在碳原子6~7之间多了一个双键,9位碳原子上的氢原子和10位碳原子上的甲基和天然孕激素呈反向。这种结构变化使得地屈孕酮与孕激素受体的结合力超过天然孕酮,且不予雌激素、雄激素受体结合,即口服后不产生雌激素、雄激素活性。口服地屈孕酮后0.5~2.5h即可达峰,生物效价是口服微粒化黄体酮的10~20倍。回顾性分析已经证实孕期使用地屈孕酮未出现相关的胎儿先天异常。因此已经公认地屈孕酮是一种起效快、副作用小的高效孕激素。
在临床应用中,由于地屈孕酮口服后按常规方法不能检测出其血药浓度,患者在检测血清中孕酮含量时无法看到地屈孕酮的效应,仅看到自身偏低的孕酮水平,常引起患者的恐慌,这一现象容易影响地屈孕酮的使用。文献报道,肌肉注射黄体酮引起的不良反应与用药剂量有关,用药剂量越大,不良反应发生率越高。
由于地屈孕酮和肌肉注射黄体酮的上述特点,本研究中以20mg地屈孕酮替代了20mg肌注黄体酮,即由每日肌注60mg黄体酮改为每日肌注40mg黄体酮加口服20mg地屈孕酮,进行IVF/ICSI治疗中的黄体支持希望能够在保证有效黄体支持的同时降低不良反应。由于同一时段不同患者采用不同的黄体支持方案在临床实际操作中有一定难度,本研究采取了同一时段采用一种黄体支持方案,以同年前期和前年同期两个时段的患者作为对照组进行研究的方式,从而尽可能减少非同期对照对结果的影响。研究中以临床妊娠率、活产率为指标比较患者妊娠结局,结果显示尽管地屈孕酮组年龄较一组黄体酮组患者年龄大,三组患者临床妊娠率、活产率均没有差异。去除女方卵巢功能对妊娠结局的影响,仅选取各组中选取短效长方案进行降调节患者比较,研究组妊娠结局和对照组没有差异。去除女方病因影响对妊娠结局的影响,选取各组中采用ICSI进行受精的患者比较,研究组妊娠结局和另两组也没有差异。提示此种方法和经典的每日肌注60mg黄体酮比较,不影响IVF/ICSI患者妊娠结局,特别是不影响最终评价指标活产率。因此,本方案可以作为IVF/ICSI治疗的过程中黄体支持方案。
2010年黄卡立的研究比较了IVF治疗中每日地屈孕酮30mg口服和每日40mg黄体酮肌肉注射进行黄体支持的妊娠结局,结果发现两组患者妊娠结局没有差异。2011年Linden等进行的关于黄体支持方案的系统回顾也显示,口服孕激素方案和肌肉注射黄体酮方案患者妊娠结局没有差异,在口服孕激素中,合成孕激素地屈孕酮组妊娠结局优于微粒化黄体酮。这些研究都与本研究类似,同样支持地屈孕酮可以替代黄体酮进行黄体支持。
本研究选择口服地屈孕酮结合少量肌肉注射黄体酮即不影响妊娠结局,同时减少了黄体酮的副作用,且不会增加患者的心理负担,不失为黄体支持治疗的一种理想选择。
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