中、重度卵巢过度刺激综合征45例临床分析
文章导读:回顾性分析我院生殖中心2010年1月至2014年10月行IVF-ET中发生的中、重度OHSS而进行住院治疗的45例患者的临床资料。结果:45例研究对象中,ET妊娠组28例,未ET组17例,中度OHSS患者31例,重度OHSS患者14例。ET妊娠组重度OHSS发生率42.86%(12/28)与未ET组11.76%(2/17)比较,差异有统计学意义(P<0.05)。ET妊娠组的住院时间、腹穿率、白蛋白使用量均高于未ET组,差异均有统计学意义(P<0.05)。ET妊娠组,1例重度OHSS患者并发锁骨下静脉血栓,低分子肝素抗凝治疗效果良好。 |
卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS),是一种以促排卵为目的而进行卵巢刺激时,特别是在体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)辅助生殖技术中所发生的严重医源性并发症。促排卵后卵巢来源的血管活性因子导致全身血管通透性增加是其病理生理特征,临床表现为卵巢囊性增大、腹胀、腹痛、恶心、呕吐,严重者可产生腹水、胸水、血液浓缩、血栓形成、肝、肾功能衰竭,甚至危及生命。OHSS为自限性疾病,多发生于超促排卵周期中的黄体期与早妊娠期,发病与人绒毛促性腺激素(human chprionic gonadotropin, hCG)的应用密不可分,按发病时间分为早发型和晚发型两种:早发型多发生于hCG应用后的3~9d内,与外源性hCG的刺激有关,其病情严重程度受卵泡数目、雌激素E2水平的影响,如无妊娠,10d后缓解,如妊娠则病情加重;晚发型多发生于hCG应用后10~17d,与妊娠后内源性hCG的刺激有关。为探讨OHSS的防治措施,现对我院生殖中心2010年1月至2014年10月行IVF-ET治疗中发生中、重度OHSS而进行住院治疗的45例患者的临床资料进行回顾性分析,报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
45例OHSS患者,28例移植后妊娠,17例未移植;年龄21~38岁,平均30岁;不孕年限1~10年,平均3.5年;原发性不孕31例,继发性不孕14例;不孕原因:男方因素19例,输卵管因素12例,排卵障碍7例,子宫内膜异位症5例,不明原因2例。
1.2 研究方法
回顾性分析我中心2010年1月至2014年10月期间IVF-ET周期1956次中发生中/重度OHSS的临床资料,共45例。将其分为ET妊娠组和未ET组,其中ET妊娠组28例,未ET组17例,记录患者的年龄、体重指数、不孕原因、不孕年限、促性腺激素(Gn)用量、Gn使用时间、hCG日血清E2水平、获卵数、2PN数、可移植胚胎数、优质胚胎数、住院时间、胸腹水发生率、胸穿率、腹穿率、肝肾功能损害率、白蛋白使用量及妊娠结局。
1.3 控制性超促排卵方案
长方案:黄体中期开始皮下注射短效GnRHa0.1mg/d*14~18d,降调满意后,GnRHa0.05mg/d至HCG注射日,垂体完全降调节后给予Gn进行超促排卵,根据个体对药物反应情况调整药量。当有3个或以上的主导卵泡直径≥17mm时,当天晚上注射HCG6500IU,36h后取卵。超长方案:于月经第2d或黄体中期使用大剂量GnRHa3.75mg/次或1.8mg/次,依据降调情况间隔28d后重复注射,于末次注射后14~28d启动Gn促排卵。拮抗剂方案:月经第3d开始Gn促排卵,主导卵泡直径达13~14mm开始每天使用醋酸西曲瑞克0.25mg,直至注射hCG日。其中,长方案36例,超长方案8例,拮抗剂方案1例。
1.4 诊断标准
依据Golan等1989年提出的OHSS诊断及分度标准:(1)轻度:腹胀不适,可伴恶心、呕吐和或腹泻,卵巢增大直径5~12cm;(2)中度:上述症状伴B超下有腹水;(3)重度:出现临床证据的腹水和或胸水或呼吸困难;出现低血容量改变,血液浓缩,血液黏度增加,凝血异常,肾血流减少,少尿、肾功能异常,低血容量休克。
1.5 中重度OHSS治疗方案
1.5.1 治疗原则 每日记录24h出入量、测腹围、体重,监测生命体征,检查腹部或肺部体征;测定血液浓缩情况、血凝情况和肝肾功能;B超观察卵巢大小及胸腹水情况;高蛋白饮食;禁止同房和剧烈活动以防卵巢扭转。
1.5.2 扩容治疗 给予低分子右旋糖苷或羟乙基淀粉500~1000mL/d,对于低蛋白血症的患者可视情况每日静脉滴注白蛋白10~40g或血浆200~400mL/d。病情控制后,先停用白蛋白,观察患者情况,每天出量与入量平衡时停用低分子右旋糖苷或羟乙基淀粉。
1.5.3 腹腔穿刺 张力性腹水、纠正血液浓缩后仍少尿、重度腹水伴呼吸困难者需在B超指导下施行腹腔穿刺,以避免损伤增大的卵巢,可采用经腹和经阴道两种途径,以经腹途径常用,放腹水速度要慢,在血流动力学稳定的情况下一次可放2000~6000mL,3~5d可重复放腹水1次。
1.5.4 低分子肝素抗凝治疗 预防剂量,3000~4000IU/d;治疗剂量每次100IU/kg,每隔12h 1次。
1.6 统计学方法
所有资料使用SPSS 13.0统计软件进行统计分析,计量资料的描述采用均数±标准差(x±s),采用t检验;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 OHSS的发病情况
本研究中,超促排卵周期数为1956,中度OHSS患者31例,重度OHSS患者14例,即中度OHSS的发病率为1.58%,重度OHSS的发病率为0.72%。
2.2 组间一般资料比较
两组OHSS患者的平均年龄、不孕类型、不孕年限、体重指数及不孕原因的构成情况差异均无统计学意义。
2.3 超促排卵相关指标比较
两组行IVF-ET/ICSI治疗中,Gn使用时间和Gn使用量的差异无统计学意义。未ET组hCG日E2水平、获卵数、2PN数和可移植胚胎数显著高于ET妊娠组,差异有统计学意义,但优质胚胎数的差异没有统计学意义。
2.4 临床有关指标比较
两组患者在治疗过程中,ET妊娠组的住院时间、腹穿率、腹穿总次数、白蛋白使用量均高于未ET组;ET妊娠组的中度OHSS发生率低于未ET组,重度OHSS的发生率则高于未ET组;上述差异均有统计学意义。
2.5 抗凝治疗结果
45例OHSS患者中有1例患者出现锁骨下静脉血栓。该病人于胚胎移植15d后诊断为OHSS,立即使用低分子肝素4000IU/d进行预防性治疗3d,后改为低分子肝素3000IU/次,每隔12h 1次,连用17d后自觉右侧颈部及锁骨上区肿胀,轻度触痛,右肩部及右上肢可见迂曲扩张静脉血管,伴轻度头晕,彩超示右侧颈内静脉与锁骨下静脉交汇处管腔内血栓形成,长约8~10cm;遂立刻给予低分子肝素5000IU/次,每隔12h 1次,连用8d后症状缓解出院,出院后仍按上述剂量使用低分子肝素至孕12周,后减量至5000IU/d维持至今。目前双胎妊娠16周。
2.6 治疗结果
所有患者经治疗后,病情好转,直至出院。追踪ET妊娠组的妊娠结局,21例已足月分娩,其中单胎7例,双胎14例;6例妊娠状态;1例患者在持续扩容并反复多次放腹水后症状有所缓解,但病人自觉不能继续耐受,要求终止妊娠。
3 讨论
3.1 OHSS的发生
OHSS发病率的差异很大程度上依赖于患者自身因素、所用的促排卵药物种类、剂量、治疗方案以及是否妊娠密切相关。接受IVF的患者中,轻度的发生率为20%~33%,中度的发生率为3%~6%,重度的发生率为0.5%~5%,而妊娠周期OHSS发病率约为非妊娠周期的4倍。本研究中,中度OHSS的发病率为1.58%,重度OHSS的发病率为0.72%,发病率较低,可能与我中心对于OHSS高危因素的患者及早干预有关,即对hCG日E2≥5000pg/mL或获卵数≥20个的患者建议其全胚冷冻以预防OHSS的发生,也因为如此,未ET组hCG日E2水平、获卵数、2PN数和可移植胚胎数均显著高于ET妊娠组。
3.2 OHSS的预防
对于OHSS高危人群来说,进行IVF后重度OHSS的发生率为10%~38%,远高于一般发生率,所以对高危人群采取预防措施显得尤为重要。OHSS的高危因素包括原发性高危因素和继发性高危因素,原发性高危因素主要涉及对卵巢激素高度敏感患者的自身因素,这些因素会放大激素类药物对卵巢的刺激作用,包括:(1)血清抗苗勒管激素 (antimullerian hormone, AMH)的基础水平偏高(>3.36ng/mL);(2)窦卵泡数>14个;(3)年龄<33岁;(4)多囊卵巢综合症(PCOS)或卵巢多囊样改变;(5)既往OHSS病史。继发性高危因素为辅助生殖治疗过程中出现的可能会导致卵巢过度刺激的因素,包括:(1)hCG日直径≥11mm的卵泡数≥13个或直径≥10mm的卵泡数≥11个;(2)hCG日血E2>5000pg/mL;(3)获卵数≥18个;(4)应用Gn第5天、取卵前3天和取卵当天抑制素B(inhibin-B)水平增高;(5)应用hCG诱导排卵和黄体支持;(6)妊娠。对于OHSS高危病人,G.T.Lainas等提出了三级预防策略,一级预防为使用GnRH拮抗剂方案,GnRH拮抗剂能迅速引起黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)降低,阻止、干预提前出现的LH峰,对促性腺激素需要量相对减少, 促排卵时间也会缩短,并可用短效的GnRHa代替hCG促卵泡成熟,有效阻止OHSS的发生。一系列随机对照研究表明,在OHSS高危人群中,GnRH拮抗剂方案组的OHSS发生率明显低于GnRHa长方案组。二级预防包括:(1)GnRHa取代或部分替代hCG促排卵。短效GnRHa可替代hCG继发内源性LH峰,促使卵泡成熟,其作用时间明显缩短,从而减少OHSS的发生。但GnRHa有溶黄体作用,会造成临床妊娠率下降。有文献报道指出,为避免临床妊娠率的下降,应相应补充雌孕激素,并根据血中E2和P的变化及时调整雌孕激素的剂量,维持E2>200pg/mL,P>20ng/mL。一项随机对照研究的结果表明,在使用GnRHa同时加用小剂量hCG1000~2000IU后,临床妊娠率不受影响。(2)多巴胺激动剂。研究证实多巴胺激动剂通过减少血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)磷酸化,从而抑制VEGFR-2介导的血管通透性增加。卡麦角林和溴隐亭是最常见的用于预防OHSS的多巴胺受体激动剂。一篇针对8项随机对照研究的荟萃分析表明,卡麦角林可以降低中、重度OHSS的发生率,对临床妊娠率和获卵数没有影响,但其对出生率、流产率和出生缺陷率的影响尚不确定。两项前瞻性队列研究结果显示,OHSS高危患者自取卵日开始使用溴隐亭0.25mg/d,直肠给药,连用16d,中、重度OHSS的发生率降低,临床妊娠率并未受影响。三级预防是指对于重度OHSS患者黄体期应用GnRH拮抗剂进行治疗。一系列前瞻性队列研究表明,对于重度OHSS患者进行黄体期GnRH拮抗剂的治疗,可以迅速缓解患者的症状,减少住院率,患者满意度增高。其中一项前瞻性队列研究将进行新鲜胚胎移植的高危OHSS患者分为两组,对照组为未发生OHSS的患者,治疗组为发生OHSS而进行GnRH拮抗剂治疗的患者,两组的生化妊娠率、临床妊娠率、妊娠周期数、活产率、出生体重均没有差别,未出现新生儿畸形、死产和胎死宫中现象。此外,国内一项随机对照研究将取消新鲜胚胎移植的高危OHSS患者于取卵日开始使用醋酸西曲瑞克0.25mg/d,共7d,拮抗剂组未出现OHSS的比例显著高于对照组,中、重度OHSS的发生率明显低于对照组。
3.3 OHSS的抗凝治疗
OHSS并发深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)并不常见,但却是辅助生殖技术(assisted reproductive techniques,ART)中有致命危险的并发症。据估计,ART助孕并发各种DVT形成的发生率约0.04%。约33%的血栓发生在动脉系统,以发生在颅内动脉常见;67%发生在静脉系统,以发生在颈部静脉和锁骨下静脉最为常见。动脉血栓患者中妊娠率为46%,静脉血栓者中妊娠率为96%。一项研究回顾了1965年~2013年文献报道的OHSS合并DVT的140位患者的资料,其中,85%的患者为首次周期中发病,43%的患者于早发OHSS期间出现DVT,81%的DVT出现在静脉系统。OHSS并发DVT缺乏典型的临床症状和体征,本研究的1例及文献报道的病例多发生在上肢静脉系统,大多数患者出现颈部肿胀伴疼痛,上肢肿胀伴皮温升高,肩部及上肢可见迂曲扩张静脉血管,伴或不伴头痛或呼吸苦难,因此,对于OHSS患者出现上述症状时,一定要提高警惕,及时行头颈部彩超等相关检查,以便及早发现血栓并及时治疗。OHSS并发DVT尚缺乏统一的治疗指南,但对于已经发生的血栓治疗,低分子肝素仍为抗凝治疗的首选,至于使用时限则差异较大。因为小分子肝素不能通过胎盘,相对安全,孕妇可以持续使用至血栓缓解后3~6个月,以避免血栓的复发,但需密切监测凝血功能,及时了解静脉血栓再通情况,根据检测结果调整剂量和时间。对于OHSS并发DVT的预防,应从源头做起,尽量预防OHSS的发生。有学者认为OHSS患者即使预防性抗凝治疗也不能完全避免DVT的发生。本研究的这例患者一经诊断为OHSS即使用低分子肝素进行预防性治疗,但没有避免DVT的发生。对于OHSS患者积极扩容、腹腔穿刺减少腹水等改善血液浓缩的措施或许比预防性抗凝治疗更有作用。也有学者认为,低分子肝素5000IU/d才能达到预防OHSS患者血栓的发生。此外,祖国医学也是治疗与预防手段之一。
综上所述,OHSS是现代辅助生殖技术中常见的医源性并发症,临床工作中应掌握该病的诊断、治疗,加强对高危OHSS患者的重视,及早采取相应的预防措施,如个体化选择促排卵方案、放弃新鲜胚胎移植及中、重度OHSS患者黄体期使用GnRH拮抗剂等,以减少严重病例的出现,降低发生率。
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