环磷酰胺对慢性淋巴细胞白血病患者睾丸功能影响的临床研究
文章导读:选取分析2014年1月至2016年1月间入院初治的慢性淋巴细胞白血病男性76例,将其随机分为观察组(38例)与对照组(38例)。对照组应用氟达拉滨单药治疗,观察组应用环磷酰胺。两组患者于治疗结束后行精液分析、睾丸活检、并检测睾丸容积与生殖激素水平检测。结果:两组患者治疗精液质量并无显著差异(P>0.05)。观察组患者经治疗后精液量减少者增多,精液液化时间延长,精子活力与密度降低,精子畸形率与精液pH值异常者增多,精液质量下降显著(P<0.05)。两组患者治疗前睾丸容积与Johnsen评分并无显著差异(P>0.05)。观察组患者治疗后睾丸容积为(13.62±3.81)mL,Johnsen评分为(5.58±1.13)分,显著低于对照组与治疗前(P<0.05)。两组患者治疗前生殖激素并无显著差异(P>0.05)。观察组患者治疗后雌激素、黄体生成素、卵泡刺激素均显著下降(P<0.05)。 |
环磷酰胺在体外无抗肿瘤活性,进入人体后在肝脏中转化为醛磷酰胺,因其不稳定,在肿瘤细胞内分解为对肿瘤细胞具有细胞毒性的氨酰氮芥。并且环磷酰胺可抑制DNA合成、干扰RNA功能,因其对肿瘤细胞较强的杀灭能力,被广泛用于初发非霍奇金淋巴瘤、畸形或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤中。但国外学者研究发现在儿童期因实体肿瘤、白血病接受烷化剂治疗的男性儿童成年后92.6%无生育能力。且流行病学研究显示,父系接受烷化剂治疗后死胎、自然流产及出生缺陷的发病率显著增高。因此环磷酰胺作为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物,在临床治疗中的生殖毒性越来越受到重视。本次研究中就环磷酰胺对睾丸功能的影响具体分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用数字随机表法选取分析2014年1月至2016年1月间入院初治的慢性淋巴细胞白血病男性76例,所有患者均经临床、血常规、骨髓象及骨髓细胞免疫分型确诊为慢性淋巴细胞白血病。本次研究经院内伦理委员会同意,受试者均书面签署知情同意书。入组标准:年龄20~50岁;根据Binet分期为A期或B期患者;12个月以上存活期。排除标准:合并严重心肝肾等脏器器质性病变;合并无精症、梗阻性无精症、少精症、隐睾、高泌乳素血症、继发性性腺功能低下等疾病;药物过敏史;智力或精神异常,不能配合此次研究。将其随机分为观察组(38例)与对照组(38例)。观察组年龄26~49岁,平均年龄(39.3±3.8)岁;A期5例,B期33例。对照组年龄25~50岁,平均年龄(40.1±3.7)岁;A期6例,B期32例。两组患者在年龄、性别、疾病分期等基础资料方面并无显著差异(P>0.05),具可比性。
1.2 治疗方法
对照组应用氟达拉滨(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20054378)单药治疗,25mg/(m2·d),连用5d,28d为1个疗程。共治疗6个疗程。观察组应用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32020856)250 mg/(m2·d),连用3d,28d为1个疗程。共治疗6个疗程。
1.3 观察指标
患者分别于入组前与治疗结束后行精液分析、睾丸活检,并检测睾丸容积与生殖激素水平。精液采集前要求受试者禁欲1周,以手淫法采集精液,应用WLJY-2008伟力自动化精液分析仪(北京伟力新世纪科技发展有限公司生产)。睾丸活检应用利多卡因局麻成功后,选择血管相对较少的睾丸中上部,负压抽取睾丸组织少许,Bouin液固定后行病理检查及Johnsen评分,评分标准参见参考文献。睾丸容积应用睾丸体积测量器。生殖激素水平测定应用放射免疫分析法,要求患者晨间8时左右空腹抽取外周静脉血,检测睾酮、雌激素、黄体生成素、卵泡刺激素水平。
1.4 统计学处理
采用 SPSS18.0 统计学软件对数据进行统计学分析,计数资料应用χ2检验,多组间比较应用F检验,计量资料采用t检验、以(x±s)表示,P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 精液分析
两组患者治疗精液质量并无显著差异(P>0.05)。观察组患者经治疗后精液量减少者增多,精液液化时间延长,精子活力与密度降低,精子畸形率与精液pH值异常者增多,精液质量下降显著(P<0.05)。
2.2 睾丸容积与Johnsen评分
两组患者治疗前睾丸容积与Johnsen评分并无显著差异(P>0.05)。观察组患者治疗后睾丸容积为(13.62±3.81)mL,Johnsen评分为(5.58±1.13)分,显著低于对照组与治疗前(P<0.05)。
2.3 生殖激素
两组患者治疗前生殖激素并无显著差异(P>0.05)。观察组患者治疗后雌激素、黄体生成素、卵泡刺激素均显著下降(P<0.05)。
3 讨论
研究显示,环磷酰胺对睾丸具有毒副作用,可引起精子DNA损伤、少精症,严重者导致不孕或后代畸形。本次研究选择20~50岁未合并影响睾丸功能的疾病的慢性淋巴细胞白血病患者,观察患者应用环磷酰胺后对睾丸功能的影响。在本次研究中,环磷酰胺引起观察组患者睾丸容积与Johnsen评分下降。在长期应用环磷酰胺的大鼠睾丸组织学检测中,大鼠生精小管直径减小、间距增宽,生精小管腔内多未见精子形成,附睾管腔内精子稀少,含有大量脱落细胞,管壁较薄。本次研究中,基于受试者对睾丸切开活检耐受性较低,应用穿刺抽吸法,因所含组织细胞较少,未行组织切片,为防止误诊,故结合生殖激素检测与精液分析。精液分析中,观察组患者经治疗后精液量减少者增多,精液液化时间延长,精子活力与密度降低,精子畸形率与精液pH值异常者增多,精液质量下降显著(P<0.05)。生殖激素观察中,观察组患者治疗后雌激素、黄体生成素、卵泡刺激素均显著下降(P<0.05)。环磷酰胺对睾丸损伤的机制尚未明确,动物试验分析环磷酰胺主要通过诱导生殖细胞凋亡,干扰精原干细胞自我更新增殖分化功能,最终引起少精或无精子症。精原细胞包括精原干细胞的有丝分裂是精子发生的第一阶段。精原干细胞在此阶段自我增殖形成细胞储备并保持多种潜能性。精原细胞(分化型/B型精原细胞)则是由A型精原细胞自我更新增殖分化而来。研究显示,环磷酰胺导致大鼠睾丸组织中膜型干细胞因子表达下调,进而影响生精细胞增殖;并且组织学观察中,相邻支持细胞基底部与萎缩的基底层残存单个A型精原细胞,但其自我更新能力有限,精子发生同样难以恢复健康状态。环磷酰胺还可能通过诱导生殖细胞遗传物质畸形或突变,如精母细胞DNA断裂、精子细胞染色体易位等,损伤生殖细胞遗传物质。另有研究提出环磷酰胺对精子发生的微环境造成损伤,如结构紊乱、分布紊乱或断裂、曲细精管细胞层数减少,支持细胞形态改变,生殖细胞脱落等。此外,环磷酰胺用药疗程、剂量、用药时间等因素可能影响到睾丸生精功能,并且可能与睾丸发展阶段有一定的相关性。本次研究并未对上述因素深入研究,基于环磷酰胺为具有生殖毒性损伤的烷化剂中的一种,为保护应用环磷酰胺治疗的患者的生殖功能,仍需临床深入探索环磷酰胺对睾丸损伤的影响因素及保护因素。综上所述,常规剂量短期内应用环磷酰胺对睾丸功能与生殖激素的影响较小,但会降低精液质量。
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