孕早期口服去氢孕酮对调节细胞因子生成及预防习惯性流产临床研究
文章导读:随机性纳入366例习惯性流产女性并分为去氢孕酮组(实验组)和安慰剂组(对照组)和168例无流产史的健康女性;统计分析研究对象的妊娠结局,以及初始纳入时、妊娠终止时或妊娠20周时血清中Th1(IFN-γ和TNF-α)和Th2((IL-4和IL-10)细胞因子水平。结果:实验组流产女性比例显著性低于对照组女性(7.2% vs. 17.7%,P=0.024);实验组分娩时平均妊娠周期显著性高于对照组(38.1±2.8 vs. 37.1±2.4,P<0.001);实验组和对照组流产女性血清中IFN-γ水平的变化量与健康组相比差异性显著(P<0.05);不良妊娠结局早产、低出生体重和小于胎龄儿仅在初始纳入时(妊娠4~8周)的血清中细胞因子水平与妊娠结局正常相比,差异性显著。 |
自发性流产是妊娠期最常见的并发症之一,影响着大约15%的妊娠女性。而习惯性流产是指妊娠20周前流产次数在3次或者3次以上,其发病率约占自发性流产患者的3%~5%。尽管目前对于病因学的分析已较为成熟,但是仍然有近50%的习惯性流产患者发病原因尚难确定。许多研究发现免疫功能紊乱与习惯性流产患者关系密切。对于反复自发性流产患者的细胞因子Th1/Th2比值与健康女性相比存在着明显的差异性,而黄体素(孕酮)则可能在早期妊娠免疫环境建立过程中扮演着重要的角色。因此,本研究主要探讨在妊娠早期给予去氢孕酮管理对妊娠结局的影响,并探讨其与Th1和Th2细胞因子(IL-4, IL-10, IFN-γ和TNF-α)水平的关系。
1 资料和方法
1.1 研究对象
随机选择2010年5月至2015年6月在我院进行定期进行妊娠期检查和分娩的妊娠期女性。研究对象纳入标准:(1)年龄介于18~35岁育龄女性;(2)≥3次早期妊娠流产史并且目前早期妊娠情况正常(孕周为4~8周);(3)无其它慢性疾病史如糖尿病等;(4)无相关性激素(如hCG)或孕甾酮类药物使用史;(5)患者临床资料完整。所有患者均签订知情同意书,本研究同时经医院伦理道德委员会审核通过。根据上述纳入标准初始纳入386例习惯性流产患者,采用随机数表法,将纳入的患者随机性分为两组,共366例患者(分为实验组和对照组)完成本项研究,其中实验组180例,每天口服10mg达芙通去氢孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V.,国药准字H20110211);对照组(安慰剂组)186例,每日口服同样片剂(维生素C,广东益和堂制药有限公司,国药准字H44023765);对上述对象直至随访至妊娠20周。本研究同时纳入168例(健康组)孕周为4~8周健康妊娠女性(无流产史,并至少成功分娩1次),随访至妊娠20周。实验组、对照组和健康组在年龄、BMI(kg/m2)、Hb水平、初始纳入时孕周(周)均无显著性差异,具有可比性。
1.2 实验室测定指标
对于上述纳入的习惯性流产患者和健康妊娠女性,分别在纳入研究时(4~8周)和妊娠18~20周或者流产时空腹静脉采血5mL;血清中细胞因子IL-4, IL-10, IFN-γ和TNF-α含量的测定采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法,并按照美国PeproTech(派普泰克)公司ELISA检测试剂盒中的说明书进行操作。
1.3 统计分析
连续性变量描述采用平均值±标准差(x±s)表示,分类变量以n(%)表示,组间连续性变量比较正态分布采用t检验,非正态分布采用Mann–Whitney U检验,分类变量比较采用χ2或Fisher精确检验(n<5),P<0.05表示差异性显著,具统计学意义,所有的数据均使用SPSS19.0软件分析。
2 结果
2.1 习惯性流产和健康女性妊娠结局情况
将习惯性流产女性随机分为实验组和对照组,实验组流产女性比例显著性低于对照组女性(7.2% vs. 17.7%,P=0.024);实验组分娩时平均妊娠周期(排除在妊娠20周前流产的女性)显著性高于对照组(38.1±2.8 vs. 37.1±2.4,P<0.001)。
2.2 习惯性流产和健康女性细胞因子水平
初始纳入时(妊娠4~8周)习惯性流产女性血清中IL-4、IL-10和TNF-α水平[(1.23±0.21)pg/mL、(98.04±8.92)pg/mL、(366.73±42.29)pg/mL]低于健康妊娠女性[(2.43±0.25)pg/mL、(139.11±17.09)pg/mL、(463.22±52.07)pg/mL],且差异性显著(P<0.05),而习惯性流产女性IFN-γ水平显著性高于健康女性[(9.22±0.81)pg/mL vs. (7.88±1.24) pg/mL,P<0.001]。
2.3 实验组、对照组和健康组流产和继续妊娠女性细胞因子水平
实验组20周以后的继续妊娠患者中在纳入时IL-4、IFN-γ和TNF-α水平显著性低于对照组(P均<0.05),而IL-10水平显著性高于对照组(P<0.05);实验组20周以后的继续妊娠患者中在妊娠20周时IL-4水平显著性低于对照组(P<0.05)。实验组流产女性血清中IL-10水平的变化量(流产/妊娠20周与初始纳入时细胞因子变化量)显著性高于健康组(P<0.05);对照组20周后继续妊娠女性血清中IL-4水平变化量显著性高于健康组(P<0.05)。健康组和对照组继续妊娠的女性在IL-4水平差异性显著(P<0.05);健康组和对照组、实验组和健康组流产女性在IL-10变化量差异性显著(P<0.05);实验组和对照组流产女性血清中IFN-γ水平的变化量显著性高于健康组(P<0.05)。
2.4 实验组、对照组和健康组妊娠结局与细胞因子水平
不良妊娠结局早产、低出生体重和小于胎龄儿仅在初始纳入时(妊娠4~8周)的血清中细胞因子水平与妊娠结局正常相比,差异性显著。
3 讨论
导致习惯性流产的因素较多,其中免疫功能紊乱为重要的因素之一。成功妊娠依赖于半同种异体胚胎或胎儿与母体免疫系统之间的耐受情况,而此种耐受也要依赖于母体分泌的不同细胞因子与在着床位点处胚胎细胞之间的相互作用。孕酮则可能在早期妊娠免疫环境建立过程中扮演着重要的角色。本研究结果也表明对于习惯性流产女性妊娠早期至妊娠20周去氢孕酮管理可以显著性降低流产的发生比率。一个包含15项研究的Meta分析表明,去氢孕酮管理与对照组相比可以显著性降低患者的流产比率,而且去氢孕酮管理的时间越早流产比率越低,上述的研究结果也与我们的研究结果相类似。此外,Kalinka等研究发现补充去氢孕酮对于先兆性流产患者具有一定的保护作用。此外,本研究结果也显示补充去氢孕酮可以降低早产、低新生儿出生体重小于胎龄儿发生比率,虽然与对照组相比差异性并不显著(P>0.05);一项Meta分析中随机对照性试验显示,去氢孕酮处理组妊娠周期时间显著性高于未处理组,但是新生儿出生体重则无显著性差异,这也与我们的研究结果相类似。目前已经表明孕酮在黄体功能缺陷方面具有重要的有益影响,对于习惯性流产女性内分泌系统问题是导致不孕和妊娠终止的重要原因之一,据报道显示占习惯性流产女性的35%。孕酮所提供的荷尔蒙支持效应可能使因轻度黄体功能缺陷导致的妊娠终止女性获益。孕激素诱导阻断因子(Progesterone-induced blocking factor,PIBF)阻止胎儿炎症和血栓性反应。在妊娠4~6周时习惯性流产女性血清中IL-4和IL-10细胞因子平均水平显著性低于健康女性;组内(实验、对照和健康组)细胞因子水平分析显示流产女性和20周后继续妊娠女性相比无显著性差异;流产时,流产女性的Th1和Th2细胞因子水平三组间差异性不显著。研究中实验组和对照组相比在流产女性和继续妊娠女性中所有细胞因子水平的百分比变化差异性并不显著;20周后继续妊娠女性实验组和对照组Th1和Th2细胞因子水平呈增加趋势,实验组TNF-α水平呈现降低趋势;同样,妊娠时间和新生儿出生体重较好的妊娠结局女性中实验组的细胞因子水平与对照组和健康组无显著性差异。Hudic等研究报道显示去氢孕酮处理并不会影响IL-6和TNF-α水平;Kalinka等观察也表明先兆性流产患者细胞因子生成水平与健康妊娠女性相比并无显著性差异;进一步的研究显示,对于初始低PIBF水平的先兆性流产女性,去氢孕酮处理后显著性增加,几乎达到健康女性的PIBF水平。因此,补充去氢孕酮在先兆性流产女性保护作用已经证明是通过恢复PIBF浓度而不是控制细胞因子的生成。综上所述,本研究结果推荐对于习惯性流产女性妊娠早期给予去氢孕酮管理有助于降低不明原因习惯性流产的自发性流产比率。同时去氢孕酮可以改善继续妊娠女性直至38周时的妊娠结局,而且降低产科并发症发生比率。上述的妊娠结局可能并不是受Th1和Th2细胞因子生成影响,而是通过其它机制例如PIBF。
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