EVER1基因甲基化在尖锐湿疣发病中的作用
文章导读:通过对51例尖锐湿疣患者及47例正常对照进行研究,观察EVER1基因甲基化的阳性率。尖锐湿疣组中甲基化阳性率为13.73%(7/51),部分甲基化率为17.65%(9/51),非甲基化率为68.62%(35/51),总甲基化阳性率为31.38%。正常对照组的甲基化阳性率 8.51%(4/47),部分甲基化率为2.13%(1/47),非甲基化率为89.36%(42/47),总甲基化阳性率为10.64%。 |
尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)导致的性传播性疾病,HPV的多种型别均可引起尖锐湿疣,临床表现为好发于生殖器部位的疣状损害。疣状表皮发育不良(Epidermodysplasia verruciformis,EV)也是由HPV感染引起的遗传性疾病,易感的HPV为3,5,8型。
DNA的甲基化是由于DNA甲基化转移酶(DNMTs)的作用,导致CpG二核苷酸5’端的胞嘧啶变为5’甲基胞嘧啶。此种DNA修饰方式没有改变基因序列,而是调控了基因的表达。研究表明EVER1和EVER2基因与EV发病密切相关的。而在HPV感染中也有关于对基因甲基化的研究,认为是HPV基因的甲基化导致了尖锐湿疣的发病。我们因此假设是否尖锐湿疣患者的EVER1基因出现了甲基化而导致了其易感性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究中包含51例尖锐湿疣患者和47例正常对照者,均来自于2006~2008年在北京协和医院皮肤科就诊的患者。
1.2 方法
试验抽取尖锐湿疣病例组和对照组静脉血各2ml,将其置于抗凝管内,在-20℃冰箱中保存。提取DNA后,进行DNA去甲基化,并行甲基化特异PCR反应。
1.3 结果分析
尖锐湿疣组甲基化阳性率 13.73%(7/51),部分甲基化17.65%(9/51),非甲基化68.62%(35/51),总甲基化阳性率为31.38%。
在试验的对照组中其阳性率为8.51%(4/47),部分甲基化阳性率为2.13%(1/47),非甲基化89.36%(42/47),总甲基化阳性率为10.64%。
1.4 统计学分析
采用SPSS13. 0软件分析结果,用卡方检验比较。自由度=1,卡方值=6.25,P<0.05,结果有统计学意义。
2 讨论
现在对病毒甲基化的研究很多,对HPV甲基化的研究,HPV-18基因组的DNA甲基化,可以下调转录活性。在无症状的HPV感染中还存在着HPV-16的DNA甲基化。
在人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)和乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus ,HBV)的感染中也发现了基因甲基化的现象。在初次感染HBV的人中,只有5%~10%会成为慢性HBV携带者。研究发现HBV存在CpG岛并被甲基化,HIV的DNA甲基化也可以影响HIV的复制。
以上说明在病毒感染人体时,病毒DNA的甲基化可能起到了非常重要的作用。
同时甲基化也和自身免疫反应相关。遗传易感性和环境因素在自身免疫性疾病如红斑狼疮、类风湿性关节炎和硬皮病中的作用同样可以见到。有学者研究狼疮的动物模型和人类疾病,发现从狼疮病人中提取的T细胞的DNA是低甲基化的,可以引起甲基化调节基因的过度表达,表观遗传的缺陷特别是DNA甲基化,在狼疮中的发病机制中是很重要的。
T细胞的低甲基化可能引起自身抗体的产生,其机制为T细胞DNA的低甲基化引起粘附分子如LFA-1的过度表达,引起自身反应性。这种自身反应性细胞杀伤了巨噬细胞并提供了B细胞的辅助,巨噬细胞被杀伤后所积聚的核小体物质引起了向核小体易感性T细胞的呈递,从而导致了自身抗体反应。同样B淋巴细胞的甲基化在自身免疫系统中也发挥着重要作用,说明DNA甲基化在机体免疫缺陷方面也扮演着重要的角色。
虽然EVER1基因在疣状表皮发育不良病人中的突变时有报道,但有关EVER1基因的甲基化现在还无相关报道。
本试验结果显示尖锐湿疣患者中EVER1基因的甲基化率为31.38%,高于对照组,有统计学意义,说明尖锐湿疣患者中EVER1基因启动子区甲基化和尖锐湿疣的发生相关。出现部分甲基化可能由于等位基因中一个甲基化而另一个未甲基化形成半甲基化状态,部分甲基化也是甲基化的一种状态,提示甲基化过程可能是病毒作用于机体的量的积累过程。所以研究结果中尖锐湿疣患者甲基化发生率明显高于对照组,说明EVER1基因的甲基化可能和发病有关。
EVER1基因的突变可以引起对HPV的易感,导致疣类皮损的发生,通过本研究推测其可能发生甲基化而调控了基因的表达,从而引起对HPV的易感,导致尖锐湿疣的发生。本研究为尖锐湿疣发生机制的深入研究搭建了平台,为其治疗提供了线索。
来自《中国性科学》杂志