5-HTTLPR基因多态性与原发性早泄关系研究进展
文章导读:早泄(PE)是一种常见的男性性功能障碍,目前的研究尚未能揭示所有PE患者的病因,因此进一步阐明PE发病机制以改善PE治疗思路具有重要意义。近年的研究热点显示PE还受遗传因素的影响,PE发病与基因多态性之间的相关性受到了重视,并主要集中在5-羟色胺(5-HT)相关基因研究上。本文旨在综述原发性PE相关5-HT转运体基因启动子区(5-HTTLPR)基因多态性方面的发病机制的研究进展。 |
早泄(premature ejaculation,PE)作为泌尿男科常见疾病,国外报道其发病率约为21%~33%,国内调查数据也高达25%~40%,为射精功能障碍中最常见的疾病。PE所带来的负面影响也较为严重,包括对夫妻性生活质量、伴侣感情及家庭和谐等的威胁。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)作为一种抑制性神经递质,可参与调控人类射精活动,在此理论基础上研发的5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)已成为PE治疗的一线方案。PE相关5-HT的探索属于研究热点,研究发现PE受遗传因素的影响,4种类型PE中与遗传学关联最大的是原发性PE(primary premature ejaculation,PPE)。本文综述PPE相关5-羟色胺转运体基因启动子区(serotonin transporter promoter,5-HTTLPR)基因多态性方面的发病机制的研究进展如下。
1 PE与5-HT
5-HT作为一种重要的信号分子和抑制性神经递质,同时又是一种血管活性物质,因其分布广泛,在人体的许多功能上发挥着重要的作用。5-HT在射精调控中发挥作用,有赖于5-HT受体、5-HT转运体(5-hydroxytryptamine transporter,5-HTT)等的协同作用。5-HT能旁巨细胞核(nucleus paragigantocellularis,nPGi)是中枢控制射精的核心,性活动中,下丘脑发出的射精信号传递到脑干的nPGi,自nPGi的5-HT能通过下行通路的强化持续抑制射精的发生,当nPGi抑制指令解除后,射精方可启动。各种原因引起5-HT的合成减少或释放出现障碍均可以减弱5-HT对射精的调控作用,使得人类的射精潜伏期(intravaginal ejaculatory latency time,IELT)缩短。5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用,目前已知的与PE相关的受体有5-HT1A和5-HT2C受体。PE相关5-HT所产生的各种效应,都有赖于5-HTT的配合。5-HTT是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白,存在于细胞树突峰和突触前膜,与5-HT生物功能密切相关,可再摄取已被释放的5-HT。5-HT与其受体结合发挥作用后,主要通过5-HTT在突触被重新摄取,使得自身生物活性作用终止,这也正是SSRIs的作用靶点之一。
2 5-HTT及其基因多态性
1943年国外有专家在研究PE家族时首次发现并提出了PE发病具有一定的遗传性,从此之后,有关PE的基因研究逐渐成为热点,后人进一步研究发现PPE有中度遗传倾向,基因遗传效应在PPE的发生与发展中发挥了重要作用,约占22%~28%的比例。其中,5-HTT及其基因多态性的研究一直备受关注。5-HTT是由SLC6A4基因编码的,与其相关的基因多态性区中最受关注的为5-HTTLPR,5-HTTLPR呈现多态性的方式主要有2种,一个是启动子区插入/缺失多态性,另一个是该基因第2内含子可变数目串联重复序列。启动子区5-HTTLPR上因一44bp序列的存在与否而分为长型(L)和短型(S)两种等位基因,并显示出基因型具有SS、SL、LL等多态性,分别称之为短等位基因纯合子、杂合子以及长等位基因纯合子。5-HTT的蛋白表达受其基因多态性影响,进而导致5-HT的改变,与之相关的研究有待进一步深入。
3 5-HTTLPR多态性与PE关系的研究
研究发现5-HTTLPR多态性与PPE之间具有一定的相关性,其相关性主要表现在基因频率及与IELT的关联上,但其相关性存在与否尚存争议。基因多态性与IELT的关联方面,有研究发现,携带SS或SL基因型的PE患者,其IELT比携带LL基因型的更长。基因频率方面,有研究发现PE患者携带S等位基因的频率高于健康人群,具体可表现为SS基因频率和S等位基因频率明显高于正常人。一项Meta分析对5-HTTLPR多态性与PPE关联性研究进行分析,发现总体人群5-HTTLPR位点与PPE有关联,得出SS基因型为PPE易患因素的结论,并且认为亚洲人群具有上述特征。5-HTTLPR多态性与PPE关系的可能机制是5-HTTLPR的L和S等位基因分别调节5-HTT启动子的转录活动,不同基因型的转录活性不同,因而可通过影响人类体内5-HTT mRNA的浓度、在突触末端对5-HT的重摄取以及5-HTT蛋白的合成等,使得人体内的上述指标出现差异,从而影响5-HT信号通路对射精的调控强度和持续时间,进而影响人类射精行为。有研究发现短型(S)等位基因的转录活性要远低于长型(L)等位基因的转录活性。对于携带不同5-HTTLPR等位基因与基因型的个体,其射精行为的差异及基因多态性对射精的作用机制值得深入研究。
4 讨论与展望
目前对早泄发病机制的研究日益增多,但由于不少学说自身的局限性和困难性,使得研究滞留不前,而对5-HT及5-HTT基因多态性的研究却充满活力。并且由于当前SSRIs药物对PPE患者疗效的差异性,导致人们对5-HTT及其上游机制的研究更具兴趣,而5-HTT基因多态性与PPE关系的不断揭示也预示着日后对PPE的治疗可能产生新的途径。目前通过对5-HTTLPR的大量研究,已揭示了其基因频率、基因型频率与PPE的发生存在明确关系,但其作用机制却并不十分清楚,值得进一步探索。
来自《中国性科学》杂志 转载请注明出处