特发性性早熟女童治疗前后血清性激素及IGF-1水平的研究
文章导读:以2014年10月至2015年10月来我院就诊的42例女童为研究对象,其中包括特发性性早熟(ICPP)女童24例(记为ICPP组),外周性性早熟(PPP)女童18例(记为PPP组),并选取同时期来我院体检的健康女童22例(记为对照组),采用化学发光免疫法分别检测三组血清卵泡生成激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)水平及ICPP组治疗4个月后FSH、LH、E2、IGF-1水平。结果:ICPP组FSH、LH、E2、IGF-1水平与PPP组、对照组比较差异显著(P<0.05),ICPP组治疗4个月后FSH、LH、E2、IGF-1 水平与治疗前比较差异显著(P<0.05)。ICPP组女童治疗至第4个月性征就有显著变化,逐渐恢复至正常发育状态,无严重不良反应。 |
性早熟指男孩9岁前,女孩8岁前出现第二性征,女童发病率往往高于男童。中枢性性早熟是引起儿童发育异常的常见儿科内分泌疾病,指性腺轴被提前激活,促使垂体分泌促性腺激素导致儿童第二性征提前呈现和内外生殖器发育的疾病。女童性早熟80%以上为特发性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP),且随着生活水平的升高,发病率有逐渐升高的趋势,现已成为临床第二大儿童内分泌疾病。ICPP具体病因目前尚未完全明确,主要认为是下丘脑-垂体-性腺轴被各种原因激活,最终引起血清性激素浓度升高所致。胰岛素生长因子-1(insulin growth factor-1,IGF-1)主要作用为介导下丘脑-垂体的生长,对血清性激素有较强的依赖性。本研究通过对女童治疗前后血清性激素及IGF-1水平的研究,试图探讨ICPP的发病机制,以期为临床该病的诊治工作提供建设性参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究经我院伦理委员会批准同意。以2014年10月至2015年10月来我院就诊的24例ICPP女童、18例外周性性早熟(PPP)女童以及同时期来我院体检的22例健康女童为研究对象,并分别记为ICPP组、PPP组和对照组。ICPP组:年龄4~7岁,平均(5.62±1.33)岁。ICPP诊断标准参考《诸福棠实用儿科学(第8版)》:(1)10岁前月经初潮或8岁前乳房发育;(2)骨龄提前1年,身高年增长超过7cm或性征呈进行性发展;(3)B超显示卵泡≥4个,直径>0.4cm,卵巢容积>1mL;(4)促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激发试验:黄体生成激素(luteinizing hormone,LH)峰值>15U/L。(5)排除罕见病综合征、肿瘤或其它内分泌疾病。PPP组:年龄4~8岁,平均(6.34±1.32)岁。除乳房发育或出现阴毛外无其它性征出现。GnRH激发试验、B超、盆腔、骨龄,检测均与ICPP诊断标准不符。对照组:均为生长发育正常的清楚发育前期女童,年龄4~8岁,平均(6.34±1.32)岁。
1.2 方法
1.2.1 药物治疗方法 ICPP组女童均接受促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist ,GnRH-a)注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗,注射用醋酸亮丙瑞林微球(规格:3.75mg,生产批号:20090819,厂家:上海丽珠制药有限公司),肌肉注射,1次/周,1次30~90μg/kg,于每周四注射。
1.2.2 检测方法 所有研究对象均抽取晨起空腹静脉血6mL,待血液充分凝固后,3000r/min离心5min,留取血清后保存于-20℃冰箱待检,采用化学发光免疫法分别检测三组血清卵泡生成激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇 (E2)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)水平,ICPP组治疗4个月后复检FSH、LH、E2、IGF-1水平。具体实验过程参考《全国临床检验操作规程》。
1.3 观察指标
(1)ICPP组、PPP组及对照组FSH、LH、E2、IGF-1水平比较。(2)ICPP组治疗前与治疗4个月后FSH、LH、E2、IGF-1水平比较。(3)观察ICPP组治疗后疗效及不良反应。
1.4 统计学分析
采用SPSS18.0软件分析数据,计量资料符合正态分布者采用(x±s)描述,统计推断采用ANOVA检验,以P<0.05视为结果有统计学意义。
2 结果
2.1 三组FSH、LH、E2、IGF-1 水平比较
ICPP组FSH、LH、E2、IGF-1 水平与PPP组、对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 ICPP组治疗前后FSH、LH、E2、IGF-1 水平比较
ICPP组治疗4个月后FSH、LH、E2、IGF-1 水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 ICPP组治疗后临床疗效
24例ICPP组女童经注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗后乳房腺块均变小、变软,治疗4个月后16例(66.67%)女童乳房硬结消失,5例月经初潮女童治疗2周后即停经。腋毛、阴毛无显著变化,阴道有分泌物者明显较少。
2.4 不良反应
3例女童治疗1周后出现腹胀、恶心,未做任何处理,1个月后症状消失,其它女童无不良反应情况发生。
3 讨论
近几年儿童性早熟受饮食不当、各种补品滥用等因素的影响呈现出逐渐增高的趋势,受到患儿家长和医学界的广泛重视。通常女孩以卵巢内出现多个小滤泡,随后乳房开始发育为青春期开始的标志,年龄在8岁以后,最迟14岁外生殖器和阴毛开始发育,腋毛和月经来潮最后出现。乳房发育至月经来潮期间女孩体重、身高等均会快速增长,经历时间为1.5~3年。性早熟女童会在8岁以前表现出第二性征,其发病原因非常复杂,有外周性性早熟和中枢性性早熟两种,中枢神经性性早熟是由下丘脑-垂体-性腺轴被激活而引发的,期间呈进行性发展状态,直至发展为具有生育能力的个体。ICPP为下丘脑-垂体-性腺轴在无任何器质性病变影响下而过早启动引发的性早熟,发病率超过所有早熟儿童的92%。该病发病后,临床表现因人而异,速度也快慢不一,受性激素水平增高的影响,性早熟会给女童带来心理行为和体格发育的双重危害,因为儿童认知落后,发育过快会使其在心理上认为自己与周围伙伴不一样,从而产生不安、恐惧和自卑等心理,甚至出现与之年龄不相符的心理行为,如对异性产生好感或要摆脱对父母的依赖等。而且过早的月经来潮会使女童产生精神紧张进而影响正常的生活和学习。同时受影响的还有儿童的骨骼,提早发育使其骨骺过早闭合,后期骨骼生长迟缓,影响成年后的身高。人体性成熟是一个连续的过程,下丘脑对应促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,腺垂体对应促性腺激素分泌,性腺分泌雌性、雄性激素(性激素),三者为负反馈关系。正常女性进入青春期后,下丘脑-垂体-性腺轴功能受下丘脑对雌性、雄性激素的负反馈作用敏感性降低和GnRH分泌升高的影响变得活跃,促使机体进入正常的性成熟期。其中FSH和LH属于促性腺激素,由垂体分泌而来,E2为雌激素,由性腺分泌而来。在发育早期,初级卵巢滤泡的发育生长是由FSH分泌增加导致的,同时雄激素在卵巢内转化为E2,同时LH活性增加,分泌量上升,性腺周期受影响逐渐发生变化,月经周期形成。即女性体内性激素受下丘脑-垂体-性腺轴活动的影响而升高,促使(内、外)生殖器发育成熟,进而出现第二性征。所以本研究ICPP组女童FSH、LH、E2、IGF-1水平显著高于PPP组和正常对照组,同时也证明了本研究结果的准确性。早期人们治疗性早熟常用药物为酮康唑和孕激素,但是长期临床实践证明这些药物在改善成人身高和抑制骨骼快速生长方面不甚理想,长时间使用还会导致肾上腺皮质功能抑制。随着促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)类药物的研制,人们逐渐找到了治疗性早熟的突破口。GnRH-a亲和力强,不容易被降解,能促使垂体对下丘脑分泌的GnRH失去敏感性,从而抑制其分泌LH,且停药后对下丘脑-垂体-性腺轴的后期功能不会产生影响。本研究使用的注射用醋酸亮丙瑞林微球是其中的一种,经过治疗ICPP组女童至第4个月性征就有显著变化,逐渐恢复至正常发育状态,且LH水平较治疗前显著下降,说明治疗后下丘脑-垂体-性腺轴功能受到抑制,与国内外多数学者研究结果相一致。IGF-1又名生长素,属于促生长多肽。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)的分泌细胞广泛存在于脑、肝、肾、肠等组织中,有IGF-1和IGF-2两种类型,因后者主要作用为调节胚胎发育,所以正常人体以IGF-1为主,是人体合成代谢的重要影响因素。与其它多数分泌激素一样,IGF-1处于游离状态下采用发挥生理作用,具有促细胞增殖、需生长的作用,尤其在骨骼生长中发挥关键性作用。其作用机制为刺激软骨细胞(长骨干骺端生长板处)增殖分裂,同时影响磷酸酶活性和成骨细胞分泌,增加骨连接基因表达,促进骨钙素合成。IGF-1浓度会随着儿童年龄的增长而升高,达到高峰(青春期)后逐渐下降,目前临床已经证实,IGF-1的浓度增加被认为是青春生长加速的内分泌基础,且排除外周靶器官受损情况,IGF-1单独测定可反映出生理状态下个体生长激素的分泌功能。本研究通过对三组IGF-1水平测定后,ICPP组女童IGF-1水平高于PPP组和正常对照组,且差异显著,与袁金娜、Kendirci等学者研究结果具有一致性,提示ICPP组女童受下丘脑-垂体-性腺轴真性启动,性激素分泌增加,IGF-1水平随之升高,所以临床可以将IGF-1用于ICPP的鉴别和诊断,其水平升高也能作为儿童进入青春期的标志。
综上所述,ICPP组女童下丘脑-垂体-性腺轴被提前激活,血清性激素和显著升高,经治疗下丘脑-垂体-性腺轴受抑,血清性激素和IGF-1水平下降。鉴于IGF-1水平上升的明显性,可将其用于ICPP早期的鉴别和诊断。
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