系统免疫性疾病女性患者宫颈癌及癌前病变的风险研究
文章导读:将来我院就诊的893例系统免疫性疾病患者和420例非系统免疫性疾病患者作为研究对象,通过多变量Cox比例风险模型进行统计分析,探讨系统免疫性疾病与宫颈癌及癌前病变发生和发展的关系。结果:系统免疫性疾病组宫颈癌及癌前病变的发病率是1.01%,其中系统性红斑狼疮患者具有最高的宫颈癌及癌前病变的发病率(1.67%),牛皮癣患者有最低的发病率(0.83%),炎性肠病和类风湿性关节炎的发病率分别为1.01%和0.84%;非炎症患者宫颈癌及癌前病变的发病率为0.73%。基于多变量Cox比例风险模型,炎性肠病的危险比率为1.07(95%CI:0.79~1.45),牛皮癣的危险比率为0.96(95%CI:0.73~1.27),类风湿性关节炎的危险比率为1.49(95%CI:1.11~2.00),系统性红斑狼疮的危险比率为1.53(95%CI:1.07~2.19)。 |
大量研究表明人乳头状瘤病毒(HPV)感染在阴道部位具有致癌作用。尽管初级宫颈上皮瘤变(CIN)会自然康复,然而长期持续的2级和3级等高度瘤变却有很高的宫颈癌及癌前病变风险。同时,癌变也与年龄、HPV基因型、合并感染、免疫抑制和炎症等因素相关。以往的研究表明炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)等系统免疫性疾病(SID)会导致患者免疫功能低下,增加患者感染乳头状瘤病毒(HPV)的风险。虽然到目前为止免疫功能低下导致HPV感染进而发展到宫颈癌的机制并不完全清楚,但免疫功能低下引起潜伏乳头状瘤病毒的复发问题已经得到足够的重视。特别是对于服用免疫抑制剂的系统免疫性疾病患者,由于先天性免疫应答和细胞免疫应答会受到抑制,导致病毒感染不能及时痊愈,进而引起持久的感染并增大患有宫颈癌及癌前病变的风险。本研究将炎性肠病、牛皮癣、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者作为研究对象,对患宫颈癌及癌前病变的风险进行统计评估,探讨系统性炎症-宫颈癌及癌前病变发生和发展的关系。
1 材料和方法
1.1 研究组
将我院门诊及住院收治的893例系统免疫性疾病患者和420例非系统免疫性疾病患者作为研究对象,对其临床资料进行回顾性分析。其中系统免疫性疾病组包括357例炎性肠病患者,242例牛皮癣患者,174例类风湿性关节炎患者,120例系统性红斑狼疮患者。非系统免疫性疾病患者组成的对照组为420例年龄大于18岁的妇科疾病患者。研究对象纳入标准:(1)系统免疫性疾病患者诊断基于国际疾病分类标准编码ICD-9第9版;(2)没有进行子宫切除或移植;(3)没有HIV感染;(4)没有罹患恶性肿瘤;(5)患有2种以上系统免疫性疾病的妇女也排除在外。为了和系统免疫性疾病的宫颈癌及癌前病变风险进行比较,我们选择了符合两个及以上国际疾病分类标准编码ICD-9的高血压患者作为对照组\[13\]。所有患者均签订知情同意书,本研究同时经医院道德伦理委员会审核通过。
1.2 协变量
协变量包括年龄、免疫抑制剂、类固醇药物。免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、羟基脲、来氟米特、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、霉酚酸酯、吡美莫司、他克莫司、阿贝西普、阿达木单抗、阿来塞普、阿那白滞、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、塔西单抗和丁丙诺啡。
1.3 统计分析
所有的数据都用SAS V.9.2统计软件来分析完成。(1)我们统计分析了系统免疫性疾病组、对照组及各种系统免疫性疾病亚组95%CI的宫颈癌及癌前病变的发病率。(2)通过单因素Cox比例风险模型对系统免疫性疾病组和对照组宫颈癌及癌前病变风险进行评估比较。同时,考虑到患者年龄及药物服用等情况的不同,通过包含协变量因素的多变量Cox比例风险模型对各组的病变风险进行评估比较,得到调整后的宫颈癌及癌前病变的风险比率。(3)基于巴氏涂片、HPV检测及前期宫颈异常涂片分层的多变量Cox回归模型,对各组的危险比率进行比较,同时对服用与未服用免疫抑制剂或类固醇药物的系统免疫性疾病患者进行比较。
2 结果
各组在预防性医疗服务方面存在微小的差异。系统免疫性疾病组包含了炎性肠病患者,所以结肠镜检查的次数比对照组更多。
宫颈癌及癌前病变发病率及危险比率比较统计数据显示系统免疫性疾病组宫颈癌及癌前病变的发病率是1.01%(9例),对照组为发病率0.73%(3例)。对于各种系统免疫性疾病亚组,炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的发病率分别为0.84%(3例)、0.83%(2例)、1.15%(2例)和1.67%(2例)。其中系统性红斑狼疮患者的发病率最高(1.67%),牛皮癣患者发病率最低(0.83%)。基于单变量Cox比例风险模型及包含协变量因素的多变量Cox比例风险模型对系统免疫性疾病组宫颈癌及癌前病变风险进行比较评估。系统免疫性疾病组的未调整危险比率为1.28(95%CI:1.11~1.47,模型1),通过年龄因素对模型进行调整得到的危险比率为1.27(95%CI:1.04~1.46,模型2),若考虑到所有协变量则系统免疫性疾病组的危险比率将会下降到成1.16(95%CI:0.97~1.39,模型3)。模型1中,4个系统免疫性疾病亚组宫颈癌及癌前病变的未调整危险比率都比对照组高,其中炎性肠病的危险比率最高(1.90);牛皮癣患者的危险比率最低(1.11)。考虑到所有协变量之后的模型3中,炎症肠病(1.07,95%CI:0.79~1.45),牛皮癣(0.96,95%CI:0.73~1.27)和系统性红斑狼疮(1.53,95%CI:1.07~2.19)的危险比率都在降低,但是类风湿性关节炎的危险比率则升高到1.49(95%CI:1.11~2.00)。
基于巴氏涂片、HPV检测及前期宫颈异常涂片分层的多变量Cox回归模型,对各组的危险比率进行比较,同时对服用与未服用系统性免疫抑制剂或类固醇药物的炎症患者进行比较。对于进行过1次以上HPV-DNA或巴氏涂片测试的妇女,类风湿性关节炎的宫颈癌及癌前病变的危险比率为1.73(95%CI:1.18~2.59),而系统性红斑狼疮的危险比率1.60(95%CI:0.98~2.59)。在无异常巴氏涂片病史的妇女中,炎性肠病的宫颈癌及癌前病变的危险比率为1.13(95%CI:0.78~1.63),牛皮癣的危险比率为0.87(95%CI: 0.62~1.23),风湿性关节炎的危险比率为1.31(95%CI:0.92~1.87),系统性红斑狼疮的危险比率为1.71(95%CI:1.14~2.56)。相比较未使用免疫抑制剂的炎症患者,使用免疫抑制剂的系统免疫性疾病患者宫颈癌及癌前病变的危险比率从1.15增大到1.31(95%CI:0.92~1.87),使用免疫抑制剂后炎性肠病的危险比率为1.72(95%CI:0.66~4.45),风湿性关节炎的危险比率为1.40(95%CI:0.65~3.03),系统性红斑狼疮的危险比率为1.52(95%CI为0.64~3.61)。同样的情况在使用胆固醇药物的妇女中发生,系统免疫性疾病组宫颈癌及癌前病变的危险比率从1.14增大到1.33(95%CI:0.92~1.87)。
3 讨论
本研究发现系统免疫性疾病患者中宫颈癌及癌前病变的发病率非常低,炎性肠病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者中,全身免疫抑制剂或类固醇药物的使用与宫颈癌的潜在发病风险之间可能存在关联。在考虑了诸多潜在混淆因素后,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者宫颈癌及癌前病变的风险比对照组高1.5倍,而牛皮癣患者和炎性肠病患者宫颈癌及癌前病变风险并没有显著增大。上述差别可能与炎症患者使用全身免疫抑制剂或类固醇药物的程度不同相关,如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者中大部分人都服用此类药物,而牛皮癣炎和炎性肠病患者中仅仅有20%和13%的人在使用全身免疫抑制药物。宫颈癌及癌前病变并不常见于年轻女性,患有类风湿性关节炎的年轻女性发生高度宫颈病变及宫颈癌的绝对风险可能并不高,但仍然需要注意到类风湿性关节炎宫颈癌及癌前病变的风险比率是高于对照组的。在多变量Cox比例风险模型中,考虑到年龄和其它协变量因素之后炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮的危险比率基本都是降低的,但类风湿性关节炎的危险比率是先降低后增大的。年龄似乎是类风湿性关节炎与宫颈癌及癌前病变之间存在的主要协变量,仅仅对年龄因素进行调整危险比率将从1.13升高到1.40。这项研究有几个特点:(1) 我们能够随访观察到总共893例系统性炎症患者,其中包括炎性肠病、牛皮癣患者、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮的患者及患有慢性非炎性疾病的患者;(2)考虑了年龄及药物使用等因素之后,我们提供了整体的和特定炎症疾病宫颈癌及癌前病变的相对风险;(3)为了降低结果偏差,我们选择了患有高血压和需要定期医疗保健的慢性疾病患者作为对照组。 本研究同时也存在着一定的局限性。首先,该研究可能仍然会受到其余混杂因素如种族、民族、社会经济状况、行为特征和妇科患者历史记录的影响。其次,该研究不能确定类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患病风险的升高是来自于疾病本身还是疾病治疗过程中预防性医疗服务和药物使用,这有待未来的研究。再者,设计这项研究的初衷并不是评估免疫抑制药物的使用对宫颈癌及癌前病变是否具有相对安全性。最后,较少的患者数量和较短的研究时间还不足以得到有关潜在混杂因素的全部信息。4总结类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者宫颈癌及癌前病变的风险比非炎症患者高1.5倍。免疫抑制剂和类固醇药物的使用可能会增加炎性肠病患者罹患宫颈癌及癌前病变的风险。
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