子宫颈细胞学检查未见异常的HR-HPV亚型感染妇女的CIN2,3风险分析
文章导读:收集2010年1月至2012年12月在北京大学第一医院妇产科门诊同时行宫颈细胞学检查及HPV DNA分型检测的妇女的资料,分析初次检出细胞学未见异常者的HPV高危亚型16、18、31、33感染者,其检出CIN2及以上病变的风险以及与感染亚型的相关性。结果: 993例细胞学检查未见异常但HPV16、18、31、33型阳性者中,共检出CIN1 76例(7.7%),CIN2 50例(50/993,5.0%),CIN3 27例(27/993,2.7%);其中HPV16(+)感染者532例(532/993,53.6%),检出CIN2 34例(34/532,6.4%),CIN3 21例(21/532,3.9%);HPV18(+)HPV16(-)感染者142例(142/993,14.3%),检出CIN2 2例(2/142,1.4%),CIN3 1例(1/142,0.7%); HPV31(+)HPV16\18(-)感染者137例(137/993,13.8%), 检出CIN2 9例(9/137,6.6%),CIN3 2例(2/137,1.5%);HPV33(+)HPV16\18(-)感染者182例(182/993,18.3%), 检出CIN2 5例(5/182,2.7%),CIN3 3例(3/182,1.6%)。按是否检出CIN2+进行Logistic回归分析,发现HPV16型感染与CIN2+有相关性[OR值=2.353(95%CI 1.004~5.516),P=0.049]。 |
由于反复持续高危亚型的人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是宫颈癌及其癌前病变发生的必要条件,HPV高危亚型检测广泛应用于子宫颈癌筛查,对于子宫颈细胞学未见异常但HPV高危亚型感染者的管理成为热点。为了更好的管理这类妇女,并对她们的风险进行评估,我们对2010年至2012年在北京大学第一医院妇产科门诊行宫颈癌筛查中初次发现的HPV 16、18、31、33亚型感染而细胞学未见异常妇女的资料进行总结和分析,评估初次检出细胞学未见异常但HPV高危亚型感染妇女其CIN2+的风险以及与其感染亚型的相关性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2010年1月至2012年12月在北京大学第一医院妇产科门诊同时行细胞学及HPV高危亚型分型检测的年龄18~77岁、平均(40.79±11.15)岁的妇女,对其中初次检出HPV16、18、31、33型单一或合并其他型别感染但细胞学未见异常的993例病例全部行阴道镜检查,对镜下有异常发现者行宫颈多点活检(必要时行子宫颈管内膜搔刮术)进行组织病理学确诊。
1.2 HPV-DNA分型检测
采用香港凯普公司的HPV HybriMaxTM医用核酸分子快速杂交仪检测21种HPV型别,其中高危型15种(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68),低危型6种(HPV6、11、42、43、44和CP8304)。
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件,应用χ2检验及Logistic回归对数据进行统计分析,认为P<0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 HPV分型检测结果
7158例HPV高危亚型感染者中细胞学未见异常5307例,占74.14%(5307/7158), 其中16型感染1317例,占24.8%,18型336例(6.3%)、31型299例(5.6%)、33型445例(8.4%)、35型59例(1.1%)、45型55例(1.0%)、51型63例(1.2%)、52型(16.6%)、56型124例(2.3%)、58型995例(18.7%)、59型125例(2.4%)、53型555例(10.5%)、66型240例(4.5%)、68型273例(5.1%)(多型感染重复计算)。对993例细胞学检查未见异常但初次检出HPV16、18、31、33亚型感染妇女直接转诊阴道镜检查。在997例细胞学检查未见异常,但HPV16、18、31、33亚型感染妇女中,HPV16(+)感染者532例(532/993,53.6%),HPV18(+)HPV16(-)感染者142例(142/993,14.3%),HPV31(+)HPV16\18(-)感染者137例(137/993,13.8%), HPV33(+)HPV16\18(-)感染者182例(182/993,18.3%)。
2.2 阴道镜及镜下多点活检组织病理学结果
阴道镜下无异常发现514例(514/993,51.8%),其余479例(479/993,48.2%)患者行阴道镜指引下多点活检(必要时行子宫颈管内膜搔刮术),病理证实为炎症者326例(326/993,32.8%)、CIN1 76例(76/993,8.0%)、CIN2 50例(50/993,5.0%)、CIN3 27例(27/993,2.7%),共检出CIN2+77例,占7.8%(77/993),尚未发现子宫颈浸润癌患者。
2.3 各HPV型别活检病理结果及比较
532例HPV16亚型感染者中,检出CIN2 34例(34/532,6.4%),CIN3 21例(21/532,3.9%);HPV18(+)HPV16(-)感染者142例(142/993,14.3%),检出CIN2 2例(2/142,1.4%),CIN3 1例(1/142,0.7%); HPV31(+)HPV16\18(-)感染者137例(137/993,13.8%), 检出CIN2 9例(9/137,6.6%),CIN3 2例(2/137,1.5%);HPV33(+)HPV16\18(-)感染者182例(182/993,18.3%), 检出CIN2 5例(5/182,2.7%),CIN3 3例(3/182,1.6%)。
2.4 Logistic回归分析
按是否检出CIN2,3病变对患者资料进行分类,将HPV具体型别进行单因素Logistic回归分析。
3 讨论
目前已经明确子宫颈浸润癌以及其癌前病变子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)与人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)高危(high risk,HR)亚型的持续感染关系密切。由于HPV亚型众多,目前已证实约有14种亚型,如16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 可导致子宫颈浸润癌及癌前病变。流行病学研究发现不同HPV高危亚型感染其发生子宫颈病变的风险不同,而大多数HPV感染没有治疗,如何有针对性地管理这类妇女值得进一步研究。
3.1 如何评价细胞学未见异常HR-HPV感染者的子宫颈病变风险
目前常用的子宫颈癌筛查策略中宫颈细胞学联合HR-HPV高危亚型检测认为是最佳策略,但由于细胞学敏感性中等,存在一定假阳性率,所以对于细胞学未见异常的HR-HPV高危亚型感染者仍存在漏诊高级别宫颈上皮内瘤变的风险。Hormuzd 等通过分析2003年至2010年美国北加州凯撒医疗中心的965360名年龄在30~64岁妇女的子宫颈癌细胞学+HR-HPV检测数据,及近40万名年龄21~29岁单独子宫颈细胞学筛查数据, HR-HPV感染但细胞学未见异常妇女占筛查人群的3.6%,5年累计CIN3+风险为4.5%。查阅国际上发表的有关HPV感染亚型与子宫颈癌前病变以及浸润癌相关性文献发现HPV16、18亚型与70%子宫颈浸润癌以及50%子宫颈癌前病变关系密切。文献报道引起CIN2+的HPV主要型别是16型,另有文献报道HPV16在36%良性病变中检出,15% CIN1中检出,51% CIN2/3中检出(P=0.005)。在已发表的几个大型的以人群为基础的子宫颈癌筛查的前瞻性研究所得出的结论可以发现,在众多的HPV高危亚型感染者,风险最高的为HPV16、18,其次为HPV31、HPV33。美国以人群为基础的子宫颈癌筛查中发现,HPV16感染导致子宫颈癌前病变以及浸润癌的风险最大,3年累计检出CIN2及以上病变的风险为10.9%,检出CIN3及以上病变的风险为8.0%,其次为HPV33,HPV31,及HPV18。且同时发现35.7%的CIN2+及30.9%的CIN3+患者诊断于细胞学未见异常的HPV高危亚型感染妇女中,建议对于即使细胞学未见异常的HPV高危亚型16、33、31以及18感染妇女亦应高度重视。Thomsen 等对丹麦2002年至2005年筛查的33288名14~90岁细胞学未见异常的HR-HPV阳性妇女进行了长达11.5年随访8年累计CIN3+风险,发现HPV16为 21.8% (95% CI:18.0%~25.6%) ,HPV18为12.8% (95% CI:7.6%~18.0%),HPV31为11.3% (95% CI: 7.7%~14.9%) ,HPV33为12.9% (95% CI:7.0%~18.8%)。荷兰对8656名妇女相隔2年进行2次子宫颈癌筛查,并随访13.4年。结果发现在第2次检查HPV16阳性的细胞学未见异常妇女中,12年随访发展为CIN3+的估计可能性为26.7% (95% CI :21.1%~31.8%),HPV18为19.1% (95% CI:10.4%~27.3%),HPV31 为 14.3% (95% CI:9.1%~ 19.4%),HPV33 为14.9%(95% CI:7.9%~ 21.1%)。其余HPV高危亚型阳性妇女随后12年发展为CIN3+风险为6.0% (95% CI:3.8%~8.3%)。如两次检测HPV16均阳性的妇女随后12年发展为CIN3+风险为47.4% (95% CI:34.9%~57.5%),HPV53、59、66、68单一亚型感染的细胞学未见异常妇女随访12年无CIN2+病变发现,39、53、59、66、68亚型感染者随访12年未见CIN3+病变发现,52、56亚型感染随访12年CIN3+病变发现少于5%。HPV高危亚型阴性的妇女随后12年发展为CIN3+风险3.0% (95% CI:2.55~3.5%)。Michelle也发现不同HPV亚型的感染导致子宫颈癌前病变以及浸润癌的风险亦不同。HPV16亚型阳性妇女10年累计发生CIN3+风险为17.2% (95% CI:11.5%~22.9%),HPV18亚型阳性的16亚型阴性妇女10年累计发生CIN3+风险为13.6% (95% CI:3.6%~23.7%) ,其余12种亚型感染者0年累计发生CIN3+风险为3.0% (95% CI:1.9%~4.2%),HPV高危亚型阴性妇女10年累计发生CIN3+风险为0.8% (95% CI:0.6%~1.1%)。我们的前期研究结果显示,除HPV16型与高级别子宫颈病变密切相关外,HPV31、33型感染也与高级别子宫颈病变关系密切。在前期陈锐等研究中发现,在19例细胞学未见异常的HPV31(+)HPV16/18(-)妇女中,检出CIN2/3 3例(15.8%);30例HPV33(+)HPV16/18(-)者中,检出CIN2/3 3例(10.0%),认为对于细胞学未见异常的HPV31、33感染者也应加强管理。由于前期研究的病例数量较少,本次我们扩大标本量,以近3年的数据作为研究对象,选取ASCCP指南建议直接转诊阴道镜的30岁以上细胞学正常的HPV16、18型感染妇女以及既往我们研究中与高级别上皮内瘤变相关性明显的HPV31、33型感染妇女,全部转诊阴道镜检查,以探索细胞学未见异常的HPV高危亚型感染者的管理模式。在本次入组的993例细胞学检查未见异常的HPV16、18、31、33型感染者中,共检出CIN2 50例(50/993,5.0%),CIN3 27例(27/993,2.7%);其中HPV16感染者中检出CIN2+55例(55/532,10.4%);HPV18(+)HPV16(-)感染者中共检出CIN2+3例(3/142,2.1%),HPV31(+)HPV16\18(-)感染者共检出CIN2+11例(11/137,8.0%),HPV33(+)HPV16\18(-)感染者中共检出CIN2+8例(8/182,4.4%)。说明宫颈细胞学未见异常的HR-HPV感染者中有一定高级别上皮内瘤变者存在。
3.2 如何管理细胞学未见异常HR-HPV感染者
对于宫颈细胞学未见异常的HR-HPV感染者如果全部转诊阴道镜,将会增加阴道镜的转诊率,对感染者带来不必要的心理以及身体上的伤害。Hormuzd等总结美国北加州凯撒医疗中心管理的965360名年龄在30~64岁妇女的子宫颈癌细胞学+HR-HPV检测数据,及近40万名年龄21~29岁单独子宫颈细胞学筛查数据的5年累计CIN2+、CIN3+检出风险,并将细胞学LSIL5年累计CIN3+风险5.2%作为筛查异常可直接转诊阴道镜检查的标杆,将细胞学ASC-US5年累计CIN3+风险2.6%左右作为筛查异常可6~12个月复查的标杆,其它筛查结果可根据其5年累计CIN3+风险决定处理原则,也就是“同等风险同等管理”原则。由此可见细胞学未见异常的HR-HPV感染者的5年累计CIN3+风险为4.5%,高于可6~12个月复查的2.6%标杆但低于立即转诊阴道镜检查的5.2%标杆。所以对于HPV高危感染细胞学未见异常者立即转诊阴道镜将带来阴道镜转诊率高,给感染者身心带来伤害;但如果全部行6~12个月复查,势必有一定漏诊高级别病变的风险。如何将细胞学未见异常的HR-HPV感染者中真正有风险的妇女及时分流出来及时转诊阴道镜是我们关注的重点。2012年更新的ASCCP指南建议:对于细胞学未见异常的HR-HPV感染者可采取两种管理方式,可选择12个月复查细胞学+HR-HPV,或对HPV16/18感染者转诊阴道镜检查。在我们的研究中也发现,HPV16感染者基线的HSIL检出超过10.0%,本着“同等风险同等管理”的原则,需立即转诊阴道镜,避免漏诊。虽然在我们的研究中HPV18感染者中检出CIN2+风险仅为2.1%,但由于HPV18在子宫颈浸润癌以及癌前病变中占有较高份额,同时与子宫颈腺上皮癌前病变以及浸润癌的关系密切,并且目前的子宫颈癌筛查策略对腺上皮病变的检出敏感性差,所以对于HPV18感染者也建议转诊阴道镜,尤其是持续感染者,其病变风险更高。在我们的研究中,虽然对所有细胞学未见异常的HPV31、33感染者全部行阴道镜检查,在未合并HPV16、18感染的妇女中检出CIN2+风险分别为8.0%及4.4%,但检出CIN3的风险仅为1.5%(2/137)及1.6%(3/182). 按是否检出CIN2+进行Logistic回归分析,发现仅有HPV16型感染与CIN2+有相关性[OR值=2.353(95%CI 1.004~5.516),P =0.049],HPV18、31、33型与CIN2+病变无相关性。本着子宫颈癌筛查“利益最大化、伤害最小化”的原则,对细胞学未见异常的HR-HPV感染者应认真评估其高级别宫颈上皮内瘤变的风险,对HPV16、18感染者应及时转诊阴道镜检查,对于其它HPV亚型感染者,应注意评价,对于持续感染者也应及时转诊阴道镜,但对于初次检出的感染者,需加强随访,可在全面的患者教育后建议其12个月复查HR-HPV及细胞学,避免过度诊断及治疗。
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