宫颈癌患者组织中C-met表达与宫颈癌患者淋巴结转移和复发的关系
文章导读:选取我院2005年6月至2010年6月间经病理确诊的患者120例。采用SP法检测C-met蛋白在宫颈癌组织中的表达,采用Pearson和Spearman相关性探讨C-met表达与宫颈癌患者临床特征的关系,采用Cox回归模型探讨C-met表达与子宫颈癌转移与复发的的关系。结果:120例子宫颈癌患者中转移、复发或死亡者35例,相关性分析提示C-met蛋白水平与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤侵犯深度成正相关,多因素分析提示:肿瘤分化程度(P=0.01)、C-met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.04)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素。 |
宫颈癌是导致妇女死亡的首位恶性肿瘤,全球每年约有27.5万患者死于宫颈癌,随着生活方式和习惯的改变,我国妇女宫颈癌的发病率已经高达15/10万。肝细胞生长因子及其受体C-met具有酪氨酸基酶的活性,可刺激上皮细胞增生、迁移习惯和方式的改变,与肿瘤的发生、浸润转移均有关系,C-met在恶性肿瘤中表达上调已经被大量研究证实。早期发现肿瘤转移、复发的危险因素可以积极预防,采取疾病风险分级管理,有研究证实C-met基因在宫颈癌中异常表达可能参与宫颈癌的发生和发展。鉴于C-met基因在肿瘤生物行为中的重要意义,本研究回顾性分析我院120例患者的临床资料,探讨 C-met基因表达水平与宫颈癌转移或复发的关系,旨在探讨C-met基因表达与对宫颈癌转移或复发的预测价值。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料
随机选取本院2006年5月至2010年6月在院并经病理证实为宫颈癌的患者120例。入选标准:经病理切片证实为宫颈癌。排除标准:(1)严重的慢性疾病(高血压、心脏病、慢性肾脏病、肝病等);(2)既往或同时患有其他恶性肿瘤;(3)病例资料不完整;(4)不能完成随访的患者。本研究中所有患者均参照2010年中华人民共和国卫生部制定的宫颈癌诊疗规范治疗;记录可能影响患者转移与复发的影响因素,包括患者的年龄、体重、肿瘤侵犯深度、肿瘤N分期、术前CA-125水平等情况;所有患者均随访到2015年6月30日,以复发或转移或死亡为终点事件。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。
1.2 C-met免疫组织化学染色及检测
采用免疫组织化学法(SP法)检测胃癌组织中C-met表达:兔抗人C-met蛋白(美国Santa Crus)二步法试剂盒购于北京中杉生物技术公司。将胃癌组织切片进行免疫组化染色,切片脱蜡、3%过氧化氢孵育、蒸馏水冲洗、PBS浸润进行抗原修复。按照二步法试剂盒进行:封闭、一抗孵育、冲洗后加二抗、辣根过氧化物酶标记、DAB显色、苏木素复染、脱水、中性树脂封片。400倍镜下随机采集标本切片上、下、左、右、中各2个视野图像,所有采集的图像均使用Image-Pro Plus 6.0 图像分析软分析,采用半定量积分法,结合染色强度和阳性细胞百分比来评定阳性表达病例。先在低倍镜下观察切片整个视野,分别在肿瘤细胞及肿瘤间质随机选择5个高倍视野,结果取平均值,染色强度分级如下:无着色为0分,淡黄色为1 分,棕黄色为2 分,棕褐色为3 分;阳性细胞密度分级为:阳性细胞数≤10%为1分,10%~50%为2分,>50%为3分。两项得分相乘结果≥3分为阳性表达,反之为阴性
1.3 随访
所有患者每隔3个月进行随访,终点事件为转移、复发或死亡,最后一次随访时间为2015年6月30日。
1.4 统计学分析
应用SPSS 21.0统计软件进行资料的统计分析。符合正态分布的定性资料以%表示,比较采用χ2检验;定量资料以(x±s)表示,比较采用独立样本t检验或配对样本t检验。不符合正态分布的数据进行非参数秩和检验。采用多元线性回归中的逐步回归方法对各变量进行相关影响因素分析,采用Cox回归模型分析C-met与转移或复发的关系,P<0.05表示差异具有显著性。
2 结果
2.1 患者一般情况
120例宫颈癌患者中,年龄:<45岁的65例,≥45岁的55例;CA-125正常者28例,升高者92例;肿瘤直径≥4cm 39例,<4cm 81例;C-met蛋白阴性19例,阳性101例;肿瘤高分化82例,低分化32例;腺癌38例,鳞癌82例;HPV高危型:阳性89例,阴性21例;脉管浸润:无82例,有38例;随访到2015年6月30日,出现终点事件(转移、复发或死亡)者35例,未出现终点事件的患者85例。
2.2 宫颈癌组织中C-met表达与患者各临床指标的关系
采用Pearson和Spearman相关性分析探讨各指标间的相关性,结果显示:宫颈癌组织中C-met蛋白水平与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤侵犯深度成正相关分别(r=0.335,P<0.05;r=0.182, P <0.05;r=0.276, P<0.05;r=0.282, P<0.05)。
2.3 生存分析
将年龄、术前CA-125值、肿瘤侵犯深度、N分期、分化程度、C-met水平等作为变量引入Cox回顾模型,单因素分析提示:术前CA-125值(P=0.03)、N分期(P=0.03)、脉管癌栓(P=0.03)、C-met水平(P =0.00)与宫颈癌患者转移复发密切相关。
多因素分析提示:肿瘤分化程度(P=0.01)、C-met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.04)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素。
3 讨论
宫颈癌是导致我国妇女死亡的主要恶性肿瘤之一,宫颈癌的发生与HPV感染、吸烟、性生活、妊娠等密切相关,宫颈癌好发于子宫颈下段与病毒感染的相关性最强,特别是高危HPV病毒如(16、18、31、33、35);近年宫颈癌的发病率逐年增高,且有年轻化趋势是威胁女性健康的主要肿瘤,宫颈癌预后不一,影响预后的因素亦较多,因此早期发现预测宫颈癌预后的危险因素,可以早期采取积极干预措施,进行癌症的风险分级管理,肿瘤转移或复发均可对患者造成较大的经济、生理负担,风险分级管理意义重大。研究提示肿瘤分化程度,肿瘤浸润深度、肿瘤N分期、均是判断肿瘤预后的重要指标,与肿瘤转移复发、密切相关,本研究结果证实在宫颈癌患者中肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度均与肿瘤转移或复发有关。C-met蛋白是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor/scatter factor,HGF/SF)的受体,是原癌基因C-met编码的产物,主要存在于上皮细胞表面具有酪氨酸激酶活性,主要参与细胞增殖、分化等生命活动的调节。HGF由间质细胞分泌,主要生理作用是刺激血管生成、调节细胞免疫,促进多种上皮、内皮和间质细胞增殖。HGF/C-met正常生理状态下主要是促进组织器官修复。C-met在正常组织表达低下,但是肿瘤组织中C-met蛋白表达水平可显著上调,研究提示高水平的C-met与其配体HGF相互作用后,可通过旁分泌或自分泌激活多种信号通路,直接或间接刺激肿瘤增生、浸润或转移。国内外均有研究证实高水平的C-met是多种肿瘤预后不良的风险因素,包括肝癌、胃癌、肺癌等,有学者认为C-met可能是导致肿瘤转移等重要分子。本研究主要目的是探讨宫颈癌组织中C-met表达与宫颈癌患者转移与复发的关系,首先回顾了本组120例患者的基本资料,并采用Pearson和Spearman相关性分析探讨宫颈癌组织中C-met表达与肿瘤各种临床指标的相关性,结果发现C-met蛋白与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤分期、肿瘤侵犯深度成正相关,这就提示C-met水平与肿瘤的恶性程度密切相关。为了进一步探讨C-met基因与宫颈癌淋巴转移或复发的关系,本研究采用Cox回归模型,以宫颈癌转移或复发为因变量,将龄、肿瘤N分期、肿瘤分化程度、CA-125水平纳入,探讨子宫颈癌转移、复发的危险因素,结果提示肿瘤分化程度(P=0.01)、C-met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.05)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素,这就提示C-met在宫颈癌转移、复发中有重要作用,C-met可能参与调节宫颈癌的生物学行为。
综上,宫颈癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤,宫颈癌发病率逐年升高,宫颈癌淋巴结转移与复发导致医疗负担沉重,宫颈癌组织中C-met表达水平与肿瘤N分期、肿瘤分化程度及肿瘤浸润深度是宫颈癌淋巴结转移复发的独立危险因素,但由于研究样本量少、研究设计等问题,本研究结论仍需要大样本的临床研究来证实。
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